がん由来因子によるアントラサイクリン心筋症の増悪機構の解明と応用

癌源性蒽环类心肌病加重机制的阐明及应用

基本信息

批准号：
22K16065
负责人：
門脇裕
金额：
$ 3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16065/
关键词：
心不全ドキソルビシン miRNA エクソソーム

项目摘要

アントラサイクリン系薬剤は今なお重要な抗がん剤だが、重篤な心筋症を誘発した場合がん患者の生命予後を著しく悪化させる。アントラサイクリン心筋症の病態機序の全容は解明されておらず確立した治療はない。本研究はがん存在下に、マウスや培養心筋細胞に対するアントラサイクリン系薬剤の心毒性を解析し、がん由来因子が心臓に与える影響を解析し、アントラサイクリン心筋症の病態機序の解明と治療標的分子の同定を目的としている。当該研究員は、マウス乳がん細胞を皮下移植することにより作成した担がんマウスに対して、ドキソルビシン (アントラサイクリン系薬剤の代表的薬剤) を投与しがんドキソルビシンモデルマウスを樹立した。がんドキソルビシンマウスでは、強い心機能障害および心臓萎縮が認められ、何らかのがん由来因子がアントラサイクリン系薬剤に伴う心毒性を助長している可能性が示唆された。さらにがんドキソルビシンマウスの血清由来エクソソームをドキソルビシンと共添加すると、ラット新生仔心筋細胞に対して著明な心筋細胞障害を誘導した。続いて、がんドキソルビシンマウスの血清由来エクソソームに内包されるmiRNAを抽出した後に、miRNA アレイ法を用いた網羅的発現解析を行い、がん由来因子となり得る候補 miRNA を明らかにした。がん由来 miRNAは、アントラサイクリン系薬剤投与に伴う心毒性を増強することによって、心筋症の表現型の増悪に関わる可能性がある。がん由来miRNAをアントラサイクリン心筋症の新たな診断・発症予測モダリティー、あるいは治療ターゲットとして応用することによって将来的に診療技術が向上することが期待できる。

蒽环类动物仍然是重要的抗癌药，但是如果诱导严重的心肌病，它会大大恶化癌症患者的预后。尚未澄清蒽环类心肌病的病理机制的全部范围，也没有建立的治疗方法。这项研究分析了蒽环类药物对癌症存在的小鼠和培养的心肌细胞的心脏毒性，分析了癌症衍生因子对心脏的影响，并旨在阐明蒽环类心肌病的病理机制，并识别治疗靶标分子。研究人员对皮下移植小鼠乳腺癌细胞产生的癌症小鼠施用了阿霉素（一种代表性的蒽环类药物），并建立了一种癌症二氧化甲霉素模型小鼠。在癌症阿霉素小鼠中，观察到严重的心脏功能障碍和心脏萎缩，这表明某些癌症衍生的因素可能促进与蒽环类药物相关的心脏毒性。此外，来自癌症阿霉素小鼠的血清衍生外泌体的外泌体与阿霉素诱导的大鼠新生儿心肌细胞的明显心肌细胞损伤。随后，提取了癌症阿霉素小鼠血清来源外泌体中的miRNA，并使用miRNA阵列方法进行了全面的表达分析，以揭示可能是癌症衍生因素的候选miRNA。癌症衍生的miRNA可以通过增强与蒽环类药物相关的心脏毒性来加剧心肌病表型加剧。通过将癌症衍生的miRNA用作诊断和开发蒽环类心肌病或治疗目标的新方式，可以预计将来的医疗技术将在未来有所改善。