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クロマチン高次構造変化と慢性炎症による白血病の遺伝子異常獲得機序の解明

阐明因染色质构象变化和慢性炎症而导致白血病获得遗传异常的机制

基本信息

批准号：
22K16306
负责人：
河合麻友
金额：
$ 3万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究においてクロマチン高次構造異常と白血病化機構の関連を明らかにすべく、異常転写因子複合体形成により白血病化をきたす16 番染色体逆位［inv(16)］急性骨髄性白血病（AML）をモデルに研究を進めている。本年度は、米国国立衛生研究所研究室との共同研究により、inv(16)AMLマウス由来の白血病細胞を用いて高深度のクロマチン高次構造解析(Hi-Transposase-mediated analysis of chromatin looping, Hi-TrAC)を行い、inv(16)AMLに特異的なクロマチン高次構造変化を明らかにした。また、本疾患特異的オンコプロテイン（CBFβ-SMMHC）とその共役転写因子、クロマチンループ形成因子（CTCF, コヒーシン）のゲノム上局在部位を解析中であり、CBFβ-SMMHCとその共役転写因子がinv(16)AML特異的クロマチンループ形成に関与している可能性を示唆する結果を得ている。このことから、inv(16)AML特有の異常転写因子複合体が、転写という機能面のみならず、クロマチン高次構造の変化も誘導し、エンハンサー－プロモーター・エンハンサー－エンハンサー相互作用を変化させることで、さらに強く正常遺伝子転写機構を撹乱していると考えられる。今後は本疾患特異的クロマチンループ形成におけるCBFβ-SMMHCの詳細な役割、共役因子を明らかにする。以上の結果は、inv(16)AMLのさらなる病態解明、新規治療法確立につながることが期待される。

This study is aimed at clarifying the relationship between high-order structural abnormalities and leukemia-forming mechanisms and the formation of abnormal transcription factor complexes in leukemia-forming mechanisms with chromosome inversion [inv(16)] in acute osteoblastic leukemia (AML). This year, the National Institutes of Health of the United States and the United States jointly conducted research on the use of high-depth hi-transporter-mediated analysis of chromatin looping (Hi-TrAC) in leukemia cells. In addition, the results of the analysis of the disease-specific protein expression factor (CBFβ-SMMHC) and the co-expression factor (CTCF) and the co-expression factor (CTCF, CTCF) in the upper part of the body were obtained. The abnormal writing factor complex unique to AML is characterized by abnormal writing factor complex, abnormal writing factor complex, abnormal writing factor complex In the future, CBFβ-SMMHC will be identified in the formation of disease-specific clusters. The above results show that inv(16)AML is a pathological explanation and a new treatment method is established.