クロマチン高次構造変化と慢性炎症による白血病の遺伝子異常獲得機序の解明

阐明因染色质构象变化和慢性炎症而导致白血病获得遗传异常的机制

• 批准号: 22K16306
• 负责人: 河合 麻友
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16306/
• 关键词: クロマチン高次構造; クロマチンループ; 白血病; 転写因子; 慢性炎症

本研究においてクロマチン高次構造異常と白血病化機構の関連を明らかにすべく、異常転写因子複合体形成により白血病化をきたす16 番染色体逆位［inv(16)］急性骨髄性白血病（AML）をモデルに研究を進めている。本年度は、米国国立衛生研究所研究室との共同研究により、inv(16)AMLマウス由来の白血病細胞を用いて高深度のクロマチン高次構造解析(Hi-Transposase-mediated analysis of chromatin looping, Hi-TrAC)を行い、inv(16)AMLに特異的なクロマチン高次構造変化を明らかにした。また、本疾患特異的オンコプロテイン（CBFβ-SMMHC）とその共役転写因子、クロマチンループ形成因子（CTCF, コヒーシン）のゲノム上局在部位を解析中であり、CBFβ-SMMHCとその共役転写因子がinv(16)AML特異的クロマチンループ形成に関与している可能性を示唆する結果を得ている。このことから、inv(16)AML特有の異常転写因子複合体が、転写という機能面のみならず、クロマチン高次構造の変化も誘導し、エンハンサー－プロモーター・エンハンサー－エンハンサー相互作用を変化させることで、さらに強く正常遺伝子転写機構を撹乱していると考えられる。今後は本疾患特異的クロマチンループ形成におけるCBFβ-SMMHCの詳細な役割、共役因子を明らかにする。以上の結果は、inv(16)AMLのさらなる病態解明、新規治療法確立につながることが期待される。

This study に お い て ク ロ マ チ ン high order structural abnormalities と leukemia is changed institutions の masato even を Ming ら か に す べ く, abnormal planning write factor complex formation に よ り leukemia change を き た す 16's chromosomes inverse [inv (16)] acute bone marrow leukemia (AML) を モ デ ル を に research into め て い る. This year, と and the laboratory of the National Institutes of Health of the United States jointly conducted a study on によ によ, inv(16)AML ウス ウス of origin leukemia cells を using <s:1> て high-depth <s:1> <s:1> ロ チ チ チ <e:1> <e:1> high-order structural analysis of chromatin (Hi-Transposase-mediated analysis) Looping, Hi - TrAC) を い, inv (16) AML に specific な ク ロ マ チ ン high order structural variations change を Ming ら か に し た. ま た, this disease specific オ ン コ プ ロ テ イ ン (CBF beta SMMHC) と そ の planning write factor, total service ク ロ マ チ ン ル ー プ form factor (CTCF, コ ヒ ー シ ン) の ゲ ノ ム on board in place を analytic で あ り, CBF beta SMMHC と そ の planning write total service factor が inv (16) AML specific ク ロ マ チ ン ル ー プ form に masato and し て い を る possibility in stopping す る results て を い る. こ の こ と か ら, inv (16) AML の abnormal special planning write factor complex が, planning と い う function surface の み な ら ず, ク ロ マ チ ン higher order structure の - induced し も, エ ン ハ ン サ ー - プ ロ モ ー タ ー · エ ン ハ ン サ ー - エ ン ハ ン サ ー を interaction - the さ せ る こ と で, さ ら に strong く normal heritage 伝 son planning write mechanism を 撹 disorderly Youdaoplaceholder0 て ると test えられる. Future は this disease specific ク ロ マ チ ン ル ー プ form に お け る CBF beta SMMHC の detailed cutting な service, service factor を Ming ら か に す る. The above <s:1> results, the pathological clarification of inv(16)AML <s:1> さらなる, the establishment of new treatment methods に ながる ながる とが とが expectations される.