Positive and negative regulation of DNA replication by G-quadruplex/ RNA-DNA hybrids

G-四链体/RNA-DNA 杂合体对 DNA 复制的正向和负向调节

• 批准号: 20H00463
• 负责人: 正井 久雄
• 金额: $ 28.7万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H00463/
• 关键词: グアニン４重鎖; クロマチンドメイン; DNA複製タイミング; RNA-DNAハイブリッド; DNA複製開始; クロマチンループ; 染色体高次構造; 核膜; 多量体形成; グアニン４重鎖DNA

研究代表者は、これまでの、DNA複製の研究から、代表的な非B型核酸構造のRNA-DNAハイブリッド/グアニン４重鎖(G4)が、1)染色体高次構造形成を介した複製開始の阻害、及び、2) 複製開始の正のシグナル、のDNA複製の２種類の重要な側面に関与する可能性を発見した。1)では、進化的にヒトから酵母まで保存されたRif1タンパク質が、2)ではPriA及び機能未知の新規タンパク質が、G4を直接認識することが重要である。これまでの研究から、Rif1のG4認識に必要なドメインとその相互作用の詳細を解明し、Rif1によるクロマチン高次構造形成のモデルを提出した。またRNA-DNAハイブリッド/G4からの複製開始をin vitroで再現し、G4構造の複製開始における重要性を検証した。本研究ではこれらの発見をさらに発展させ、1) Rif1のG4結合と、多量体形成能を担うドメインの詳細な解析と、それによる核膜近傍における核内染色体高次構造に形成のメカニズム、2) RNA-DNAハイブリッド/G4に依存した普遍的な複製のメカニズム、さらに、3) 細胞内のG4を検出する新規手法の開発、G4の細胞内プロファイルの決定、そしてその多様な機能の解明を目指す。

从先前关于DNA复制的研究中，研究人员发现，代表性的非B型核酸结构的RNA-DNA杂交/鸟嘌呤四链体（G4）可能参与了两个重要方面：1）抑制通过染色体结构形成复制起始的抑制，以及2）dna Repration的正面信号。在1）重要的是，RIF1蛋白从人类到酵母菌的保守而言重要，而在2）重要的是，G4必须直接被PRIA和未知功能识别。先前的研究阐明了G4识别RIF1及其相互作用所需的域的细节，并提出了一个模型，以形成RIF1染色质高阶构象。还重现了从RNA-DNA杂交/G4复制的开始，并验证了G4结构启动的重要性。这项研究进一步发展了这些发现，目的是1）对RIF1及其多种形成能力的G4结合的领域进行详细分析，以及核膜中核染色体高阶结构的形成机制，2）2）2）复制的通用机制，一种取决于RNA-DNA HYBRID/G4的复制机制，并在RNA-DNA HYBRID/G4上开发了G4的G4，可检测G4的G4，并确定G4的本质，并确定G4的本质，并确定了G4的本质。阐明其多样化的功能。

项目成果

ヒトRif1C末領域はその核膜局在と複製タイミング制御に必要とされる

人 Rif1 C 末端区域是其核膜定位和复制时间控制所必需的

• 发表时间: 2020
• 作者: 伊藤 さゆり; 井口 智弘;覺正 直子;大字 亜沙美;平谷 伊智朗;正井 久雄
• 通讯作者: 正井 久雄

Rif1多量体形成能の複製タイミング制御における役割の解明

阐明 Rif1 多聚化能力在调节复制时间中的作用

• 发表时间: 2020
• 作者: 高沢 佳芳; 加納 豊;松本 清治;小林 駿介;深津 理乃;覺正 直子;正井 久雄
• 通讯作者: 正井 久雄

転写によるRNA-DNAハイブリッド上でのG４構造形成

通过转录在 RNA-DNA 杂交体上形成 G4 结构

• 发表时间: 2020
• 作者: 井上 直也 ;覺正 直子 ;正井 久雄
• 通讯作者: 正井 久雄

G-quadruplex DNA and RNA: Their roles in regulation of DNA replication and other biological functions

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.132
• 发表时间: 2020-10-08
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Masai, Hisao;Tanaka, Taku
• 通讯作者: Tanaka, Taku

Discovery of AS-0141, a Potent and Selective Inhibitor of CDC7 Kinase for the Treatment of Solid Cancers

• DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01319
• 发表时间: 2021-10-05
• 期刊: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 7.3
• 作者: Irie, Takayuki;Asami, Tokiko;Sawa, Masaaki
• 通讯作者: Sawa, Masaaki