Positive and negative regulation of DNA replication by G-quadruplex/ RNA-DNA hybrids

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研究代表者は、これまでの、DNA複製の研究から、代表的な非B型核酸構造のRNA-DNAハイブリッド/グアニン４重鎖(G4)が、1)染色体高次構造形成を介した複製開始の阻害、及び、2) 複製開始の正のシグナル、のDNA複製の２種類の重要な側面に関与する可能性を発見した。1)では、進化的にヒトから酵母まで保存されたRif1タンパク質が、2)ではPriA及び機能未知の新規タンパク質が、G4を直接認識することが重要である。これまでの研究から、Rif1のG4認識に必要なドメインとその相互作用の詳細を解明し、Rif1によるクロマチン高次構造形成のモデルを提出した。またRNA-DNAハイブリッド/G4からの複製開始をin vitroで再現し、G4構造の複製開始における重要性を検証した。本研究ではこれらの発見をさらに発展させ、1) Rif1のG4結合と、多量体形成能を担うドメインの詳細な解析と、それによる核膜近傍における核内染色体高次構造に形成のメカニズム、2) RNA-DNAハイブリッド/G4に依存した普遍的な複製のメカニズム、さらに、3) 細胞内のG4を検出する新規手法の開発、G4の細胞内プロファイルの決定、そしてその多様な機能の解明を目指す。