Tet2変異によるクローン性造血と造血器腫瘍発症機構の解明

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本研究では、DNA脱メチル化酵素TET2欠損によって加齢性に増殖した前駆細胞集団の性質および遺伝子発現制御機構の変化を明らかにすること、さらに、当該細胞群の異常増殖による造血器腫瘍発症への寄与を明らかにすることを目的としている。本年は、TET2欠損マウスの単細胞トランスクリプトーム解析により見出した、加齢性に増加する腫瘍クローンと考えられるCD62L+細胞の性質と機能の解析を中心に研究を遂行した。(1)CD62L+細胞の性質に関する解析TET2欠損マウス由来のCD62L+細胞の分化能を調べるために、フローサイトメトリーにより当該細胞群を単離し、コロニー形成細胞アッセイを行った。野生型マウス由来のCD62L+細胞に比べて、TET2欠損マウス由来のCD62L+細胞ではCFU-GMへの分化が亢進し、一方でCFU-Gへ分化する細胞の割合が減少していた。さらに、トランスクリプトーム解析を元に、受容体の遺伝子発現を精査し、TET2欠損マウス由来のCD62L+細胞で高発現する受容体を明らかにした。この受容体に対するリガンドを用いて培養を行ったところ、野生型マウス由来の当該細胞群に比べて細胞増殖の亢進が認められた。(2)CD62L+細胞の病態への寄与放射線照射マウスに、TET2欠損マウスから単離したCD62L+細胞を移植し、動態解析を行った。移植後のマウスの各組織から細胞を単離し、フローサイトメトリーにより解析を行ったところ、移植したCD62L+細胞由来の細胞群は特に肺に移行し分化することが明らかになった。さらに、移行後のTET2欠損マウス由来のCD62L＋細胞では、野生型マウス由来のものに比べて分化後の細胞の形態および増殖に差が認められた。今後、移植後のマウスについて、造血器腫瘍に関わる病態が確認できるのか精査したい。