Development of novel immunotherapy targeting pleural macrophage subsets in malignant pleural mesothelioma

针对恶性胸膜间皮瘤胸膜巨噬细胞亚群的新型免疫疗法的开发

• 批准号: 22K16572
• 负责人: 河野 幹寛
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16572/
• 关键词: 悪性胸膜中皮腫; 腫瘍内微小環境; 腫瘍関連マクロファージ; 免疫療法; 中皮腫

申請者はこれまで悪性胸膜中皮腫（MPM）の前臨床モデルを用いた腫瘍免疫研究・新規免疫療法開発に従事してきた中で、マウスMPM同所性腫瘍モデルの腫瘍内微小環境（胸水）中のマクロファージに、腹腔内マクロファージと同様のsubsetがあることを発見した。MPM進展に伴って、そのsubsetの1つであるF4/80low small pleural macrophages（SPM）が腫瘍免疫抑制性に働くM2 phenotypeを獲得していることを見出し、SPMが中皮腫の進行に関与している可能性が示唆された。本研究の目的は、マウスMPM腫瘍内微小環境におけるSPMの意義を明らかにし、SPMを標的とした新規免疫療法・集学的治療の開発を行うことである。まず、Balb/cマウスにAB12（Balb/cマウスにアスベストを暴露させて作成した中皮腫細胞株）を胸腔内投与することによって、同所性中皮腫マウスモデルの作成を行った。このモデルは無治療では15-20日ほどでエンドポイントとなる（Kohno M, et al. J Immunol. 2020）が、当研究室で行った実験では約50日ほど生存した。マウスのベンダーや細胞濃度を変更して実験を繰り返したが、ほぼ同様の結果であった。マウス・細胞株を変更（C57BL/6JマウスにAE17を投与）したが、腫瘍の生着が不良であった。一方、腫瘍投与前・投与後3日目の胸腔内洗浄液を回収し、Flow cytometryにて胸水中のマクロファージを解析したところ、2つのsubsetであるF4/80low small pleural macrophages（SPM）とF4/80high large pleural macrophages（LPM）を同定した。

The applicant is responding to the study of tumor immunology in the pre-clinical use of MPM and the development of immunotherapy in the same way as MPM in the microenvironment of the tumor (pleural effusion). MPM progression is accompanied by F4/80low small pleural macrophages (SPM), which are associated with tumor immunosuppression, M2 phenotype acquisition, and SPM progression. The purpose of this study is to clarify the significance of SPM in microenvironment of MPM tumors and to develop new immunotherapy and integrated therapy. Balb/c is the first to be injected into the thoracic cavity. 15-20 days after treatment (Kohno M, et al. J Immunol. 2020). The results of this study were as follows: C57BL/6J cells were selected for selection. One side, two sides and three days after the injection of pleural lavage fluid, Flow cytometry, pleural fluid analysis, two sets of F4/80low small pleural macrophages (SPM) and F4/80 high large pleural macrophages (LPM) are the same.