Development of novel immunotherapy targeting pleural macrophage subsets in malignant pleural mesothelioma

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申請者はこれまで悪性胸膜中皮腫（MPM）の前臨床モデルを用いた腫瘍免疫研究・新規免疫療法開発に従事してきた中で、マウスMPM同所性腫瘍モデルの腫瘍内微小環境（胸水）中のマクロファージに、腹腔内マクロファージと同様のsubsetがあることを発見した。MPM進展に伴って、そのsubsetの1つであるF4/80low small pleural macrophages（SPM）が腫瘍免疫抑制性に働くM2 phenotypeを獲得していることを見出し、SPMが中皮腫の進行に関与している可能性が示唆された。本研究の目的は、マウスMPM腫瘍内微小環境におけるSPMの意義を明らかにし、SPMを標的とした新規免疫療法・集学的治療の開発を行うことである。まず、Balb/cマウスにAB12（Balb/cマウスにアスベストを暴露させて作成した中皮腫細胞株）を胸腔内投与することによって、同所性中皮腫マウスモデルの作成を行った。このモデルは無治療では15-20日ほどでエンドポイントとなる（Kohno M, et al. J Immunol. 2020）が、当研究室で行った実験では約50日ほど生存した。マウスのベンダーや細胞濃度を変更して実験を繰り返したが、ほぼ同様の結果であった。マウス・細胞株を変更（C57BL/6JマウスにAE17を投与）したが、腫瘍の生着が不良であった。一方、腫瘍投与前・投与後3日目の胸腔内洗浄液を回収し、Flow cytometryにて胸水中のマクロファージを解析したところ、2つのsubsetであるF4/80low small pleural macrophages（SPM）とF4/80high large pleural macrophages（LPM）を同定した。