軟骨肉腫の抗がん剤耐性メカニズムの解明と治療戦略の創出

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軟骨肉腫は抗がん剤に耐性とされ、主な治療法は手術での切除のみである。一部の患者で抗がん剤に感受性を示すとの報告があるが、効果予測のためのバイオマーカーは見つかっていない。Schlafen11(SLFN11)はDNA障害型抗がん剤の効果予測バイオマーカーとして近年注目を集めているが、軟骨肉腫に関する報告は未だない。本研究は、軟骨肉腫におけるSLFN11の発現制御と抗がん剤耐性との関与を明らかにし、SLFN11による抗がん剤感受性増強作用を利用した治療戦略の創出、またSLFN11の抗がん剤感受性バイオマーカーとしての可能性を探索することを目的としている。今年度は、細胞株を用いてSLFN11による抗がん剤感受性増強効果を評価した。定常状態ではSLFN11の発現が抑制されている軟骨肉腫細胞株SW1353に、piggyBagtトランスポゾン法を用いてSLFN11を恒常的に過剰発現する細胞株を作成した。SLFN11を過剰発現した細胞株では、controlと比較してCamptothecinへの薬剤感受性増強を認め、軟骨肉腫細胞株SW1353ではSLFN11を発現させることにより抗がん剤への感受性が増強することが確認された。次に、軟骨肉腫細胞株SW1353に薬剤を投与することでSLFN11を発現増強させることを試みた。SLFN11を発現増強させる薬剤としては、既にヒストン脱アセチル化酵素阻害剤やDNAメチル化阻害剤などのepigenetic modulatorsが報告されている。SW1353にヒストン脱アセチル化酵素阻害剤やDNAメチル化阻害剤を投与すると、SLFN11の発現が上昇することが確認された。今後は、薬剤によるSLFN11の発現上昇が軟骨肉腫のDNA障害型抗がん剤への耐性克服に寄与するか更なる評価を行う。