Can Granularicin Cause Unexplained Infertility? Towards Establishing Miscarriage Prevention Method

颗粒霉素会导致不明原因不孕吗？

• 批准号: 22K16867
• 负责人: 市川 智子
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16867/
• 关键词: 流産; グラニュライシン; ヘパリン; 免疫; 不育症; 炎症; 原因不明不育症

1.グラニュライシン(GNLY)による免疫細胞の変化　：GNLYをwildマウスに投与し、コントロール群と比較したところ、マクロファージをM1に誘導し、TLR4(Toll Like Receptor 4)を活性化した。この事はGNLYが免疫刺激を行っている事を示している。2.ヘパリンは炎症による流産を防止できるか：　ヘパリンは不育症の原因である抗リン脂質抗体症候群に対する標準的治療として知られているが、抗凝固作用の他に抗炎症作用が報告されている。原因不明不育症患者さんの一部は免疫異常と考えられているため、ヘパリンがこれらの患者さんに対する治療薬になる可能性がある。また、GNLYは炎症によって分泌される物質であるため、ヘパリンがGNLYによって誘導される流産を回避できる可能性がある。GNLY トランスジェニックマウスが作成されるまで、リポポリサッカライド(LPS)によって惹起される炎症誘導性流産をヘパリンが抑制するか確認するためにマウスを用いた実験で行なっている。ヘパリンは有意差をもって流産を防止することが確認できた(LPS流産率：70.96%, ヘパリン＋LPS流産率：36.58%, P=0.0156　コントロール流産率：6.8%, P<0.0001)これにより、ヘパリンは炎症を抑制することで流産を防止したことが示唆される。3.流産防止のメカニズムの解析：　免疫細胞の動向を評価することでヘパリンによる流産防止メカニズムを評価した。LPSのみとLPSとヘパリンを投与したマウスの子宮筋層と脱落膜の免疫細胞を比較解析した。結果は子宮筋層と脱落膜でヘパリンはマクロファージをM2に誘導し、TLR4も低下させた。また、脱落膜のNKT 細胞(Natural Killer T cell)のCD69を低下させた。この事はヘパリンが免疫寛容に誘導し、炎症を抑制していることを明らかにしている。

1。由颗粒素引起的免疫细胞的变化（Gnly）：gnly被施用对野生小鼠，并与对照组相比，将巨噬细胞诱导为M1和激活的TLR4（Toll Hockor 4）。这表明Gnly正在刺激免疫反应。 2。肝素可以预防由炎症引起的流产：肝素被称为抗磷脂综合征的标准治疗方法，这会导致不育，但除了其抗凝特性外，还具有抗炎作用。由于某些无法解释的不育原因的患者被认为是免疫异常，因此肝素可能是这些患者的治疗方法。此外，由于Gnly是炎症分泌的一种物质，因此肝素可能会避免Gnly引起的流产。直到创建Gnly转基因小鼠，使用小鼠进行实验，以确认肝素是否抑制脂肪糖（LPS）诱导的炎症诱导的流产。已确认肝素可以防止流产显着差异（LPS流产率：70.96％，肝素 + LPS流产率：36.58％，p = 0.0156，对照流产率：6.8％，p <0.0001）。这表明肝素通过抑制炎症阻止了流产。 3。预防流产的机制分析：我们评估了通过评估免疫细胞趋势来预防肝素引起的流产的机制。我们比较了单独接受LPS，LPS和肝素的小鼠的子宫肌层和决结型组织中的免疫细胞。结果表明，肝素将巨噬细胞诱导到肌层和DECIDUA中的M2，也降低了TLR4。此外，降低了cD69（天然杀伤T细胞）中的CD69。这表明肝素会诱导免疫耐受性并抑制炎症。