Can Granularicin Cause Unexplained Infertility? Towards Establishing Miscarriage Prevention Method

颗粒霉素会导致不明原因不孕吗？

• 批准号: 22K16867
• 负责人: 市川 智子
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16867/
• 关键词: 流産; グラニュライシン; ヘパリン; 免疫; 不育症; 炎症; 原因不明不育症

1.グラニュライシン(GNLY)による免疫細胞の変化　：GNLYをwildマウスに投与し、コントロール群と比較したところ、マクロファージをM1に誘導し、TLR4(Toll Like Receptor 4)を活性化した。この事はGNLYが免疫刺激を行っている事を示している。2.ヘパリンは炎症による流産を防止できるか：　ヘパリンは不育症の原因である抗リン脂質抗体症候群に対する標準的治療として知られているが、抗凝固作用の他に抗炎症作用が報告されている。原因不明不育症患者さんの一部は免疫異常と考えられているため、ヘパリンがこれらの患者さんに対する治療薬になる可能性がある。また、GNLYは炎症によって分泌される物質であるため、ヘパリンがGNLYによって誘導される流産を回避できる可能性がある。GNLY トランスジェニックマウスが作成されるまで、リポポリサッカライド(LPS)によって惹起される炎症誘導性流産をヘパリンが抑制するか確認するためにマウスを用いた実験で行なっている。ヘパリンは有意差をもって流産を防止することが確認できた(LPS流産率：70.96%, ヘパリン＋LPS流産率：36.58%, P=0.0156　コントロール流産率：6.8%, P<0.0001)これにより、ヘパリンは炎症を抑制することで流産を防止したことが示唆される。3.流産防止のメカニズムの解析：　免疫細胞の動向を評価することでヘパリンによる流産防止メカニズムを評価した。LPSのみとLPSとヘパリンを投与したマウスの子宮筋層と脱落膜の免疫細胞を比較解析した。結果は子宮筋層と脱落膜でヘパリンはマクロファージをM2に誘導し、TLR4も低下させた。また、脱落膜のNKT 細胞(Natural Killer T cell)のCD69を低下させた。この事はヘパリンが免疫寛容に誘導し、炎症を抑制していることを明らかにしている。

1. Immune cell differentiation: GNLY wild, TLR M1 induced, TLR4(Toll Like Receptor 4) activated This is the first time I've ever seen a person 2. Prevention of abortion due to inflammation: anti-inflammatory and other anti-inflammatory effects due to infertility Some patients with unexplained infertility have immune abnormalities and the possibility of treatment for these patients GNLY may induce abortion by secreting inflammatory substances GNLY can be used to inhibit inflammation induced abortion (LPS). The abortion rate of LPS was 70.96%, and that of LPS +LPS was 36.58%, P=0.0156. The abortion rate of LPS was 6.8%, P<0.0001. 3. Analysis of abortion prevention: evaluation of immune cell movement LPS and its related immune cells As a result, the uterine muscle layer and exfoliative membrane were induced by M2, and TLR4 was lowered. CD69 in exfoliated NKT cells (Natural Killer T cells) was decreased. This is the first time that we've seen this.