NASH進行のスイッチとなる肝実質細胞-肝星細胞間相互作用制御の分子機構

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非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の一部は、線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎（NASH）へと進行する。肝星細胞（HSC）は肝傷害時にコラーゲンを分泌する活性型に形質転換することから、NASH進行にはHSCの活性化が必須である。本研究では、肝臓内アデノシン動態の変化が炎症時のHSC活性化促進、すなわちNASH進行へのスイッチとなる、という仮説を証明し、NASHの予防法や治療法への応用につながる基盤的知見を得ることを目的とする。本年度は、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）病態下における肝臓内のアデノシン動態に関して検討を行った。NASHモデルマウスの肝臓において、アデノシン産生酵素の発現が増加し、アデノシン輸送担体やアデノシン分解酵素の発現が減少していた。また、これらの変化はNASHの前段階である単純性脂肪肝病態においても同様に観察された。さらに、これらアデノシン動態関連分子の発現変化は、肝実質細胞での発現変化に起因することが明らかとなった。そこで、マウス肝実質細胞株AML-12細胞を用いて脂肪酸負荷がアデノシン動態関連分子に与える影響を検討した。AML-12細胞にパルミチン酸とオレイン酸を負荷することにより、アデノシン産生酵素の発現が増加し、培養液上清中のアデノシン濃度が有意に上昇した。さらに、マウス初代培養細胞HSCとパルミチン酸とオレイン酸を負荷したAML12細胞を非接触条件下で共培養したところ、脂肪酸非負荷のAML12細胞との共培養と比較してHSCの活性化が促進した。以上の結果より、肝実質細胞への脂肪酸負荷は、アデノシン動態関連分子の発現変化を解して肝臓内アデノシン濃度を上昇させることで、HSCの活性化を促進し、NASH進行のスイッチとなる可能性が示された。