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NASH進行のスイッチとなる肝実質細胞-肝星細胞間相互作用制御の分子機構

控制肝实质细胞与肝星状细胞相互作用引发NASH进展的分子机制

基本信息

批准号：
22K17781
负责人：
山口桃生
金额：
$ 3万
依托单位：
University of Shizuoka
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の一部は、線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎（NASH）へと進行する。肝星細胞（HSC）は肝傷害時にコラーゲンを分泌する活性型に形質転換することから、NASH進行にはHSCの活性化が必須である。本研究では、肝臓内アデノシン動態の変化が炎症時のHSC活性化促進、すなわちNASH進行へのスイッチとなる、という仮説を証明し、NASHの予防法や治療法への応用につながる基盤的知見を得ることを目的とする。本年度は、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）病態下における肝臓内のアデノシン動態に関して検討を行った。NASHモデルマウスの肝臓において、アデノシン産生酵素の発現が増加し、アデノシン輸送担体やアデノシン分解酵素の発現が減少していた。また、これらの変化はNASHの前段階である単純性脂肪肝病態においても同様に観察された。さらに、これらアデノシン動態関連分子の発現変化は、肝実質細胞での発現変化に起因することが明らかとなった。そこで、マウス肝実質細胞株AML-12細胞を用いて脂肪酸負荷がアデノシン動態関連分子に与える影響を検討した。AML-12細胞にパルミチン酸とオレイン酸を負荷することにより、アデノシン産生酵素の発現が増加し、培養液上清中のアデノシン濃度が有意に上昇した。さらに、マウス初代培養細胞HSCとパルミチン酸とオレイン酸を負荷したAML12細胞を非接触条件下で共培養したところ、脂肪酸非負荷のAML12細胞との共培養と比較してHSCの活性化が促進した。以上の結果より、肝実質細胞への脂肪酸負荷は、アデノシン動態関連分子の発現変化を解して肝臓内アデノシン濃度を上昇させることで、HSCの活性化を促進し、NASH進行のスイッチとなる可能性が示された。

Patients with non-communicable fatty liver disease (NAFLD) were diagnosed with chronic steatohepatitis (NASH). When hepatic stellate cells (HSC) are injured in the liver, it is necessary for NASH to secrete active HSC cells. In this study, the activation of HSC during inflammation was promoted, and NASH was used to treat inflammation. In this study, the dynamics of inflammation in the liver was induced, and the activation of DNA was promoted in this study. The results showed that the knowledge of the prevention and treatment of hepatitis B virus in the liver was successful. This year, patients with non-infectious steatohepatitis (NASH) are suffering from severe steatohepatitis. This year, they are suffering from severe steatohepatitis (NASH). The NASH, the liver, the enzyme, the enzyme. In the first part of NASH, the symptoms of fatty liver disease were observed. The cause of the disease, the molecular mechanism, the cell of the liver and the cause of the disease. The cells of AML-12 cell line were loaded with fatty acids, loaded with fatty acids, loaded with molecular molecules and affected by molecular weight. The AML-12, the supernatant, the acid, the enzyme, the enzyme, the supernatant and the supernatant of the culture solution. In the first generation of culture, the cells were incubated with HSC and HSC respectively. Under non-contact conditions, co-culture and fatty acid co-culture were used to promote the activation of HSC. The results of the above results showed that fatty acid loading in the liver, cellular fatty acid loading in the liver, molecular activation of fatty acids in the liver, activation of HSC in the liver, and the possibility of activation of NASH showed that it was possible to increase the concentration of fatty acids in the liver.