真菌由来天然物を用いた非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) の新たな治療戦略の構築

使用真菌衍生的天然产物开发非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的新治疗策略

• 批准号: 22K20897
• 负责人: 山口 智亮
• 金额: $ 1.5万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20897/
• 关键词: 非アルコール性脂肪肝炎; 内皮型一酸化窒素合成酵素; HepG2細胞; 線維化

非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) はしばしば脂質異常症や糖尿病に合併する進行性の病態であり、肝硬変に移行した場合原則として根治治療は望めない。現在のところ肝硬変や肝細胞癌への進展抑制効果を示した治療薬はなく、NASH の進行を抑制する新規薬剤の開発が求められている。近年、NASH の発症にともない肝臓内の一酸化窒素（NO)による肝保護が消失し、結果として病態が難治化することが指摘されている。これまでの検討で真菌の培養上清から soluble epoxide hydrolase の phosphatase 活性化阻害作用を持つ化合物 #27 を見出した。phosphatase 活性阻害作用により 一酸化窒素合成酵素（eNOS）活性化が引き起こされることが報告されており、化合物 #27 が NASH の進行を抑制することが予想される。本研究では、化合物 #27 の NASH に対する効果を検討することを目的とした。令和 4 年度は、NASH に対する化合物 #27 の抗炎症効果について検討した。12 週齢において、NASH モデルマウスの炎症性サイトカインはピークアウトしており、通常のマウスと比較して有意な変化は認められず、#27 の抗炎症作用の評価には適さないことが判明した。8週齢において、炎症性サイトカインの変化を確認し、#27 の抗炎症作用の評価を実施中である。in vitro 実験では、ヒト肝癌由来細胞株 HepG2細胞に遊離脂肪酸を負荷し、24時間培養したものをNAFLD/NASH モデルとして使用した。MTTアッセイにて #27 の至適濃度を決定した。Oil Red O 染色にて、遊離脂肪酸負荷による細胞内脂質蓄積の有意な上昇を認めたが、#27 処理により上昇は抑制された。

Non-chronic steatohepatitis (NASH), diabetes mellitus (DM), diabetes mellitus (DM), progressive diabetes mellitus (DM), chronic steatohepatitis (ADH), chronic steatohepatitis (ADH), diabetes mellitus (DM), diabetes mellitus and liver cirrhosis. At present, the results of progressive inhibition of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis and NASH are shown to be effective in the treatment of liver cirrhosis and the treatment of liver cancer. In recent years, NASH's disease has been characterized by acid asphyxia (NO) in the liver and the disappearance of liver protection. in recent years, the symptoms of the disease have disappeared. The fungus culture supernatant, soluble epoxide hydrolase phosphatase activation blocking effect and compound # 27 were isolated from the fungus. The inhibitory effect of phosphatase activity was induced by the activation of acidified asphyxiant synthesis enzyme (eNOS), and compound # 27 NASH was used to inhibit the activity of asphyxia synthesis enzyme (eNOS). In this study, compound # 27 "NASH" was isolated from the fruit of this study. Ling and 4 years, NASH compound # 27 anti-inflammatory, anti-inflammatory results. 12