アラキドン酸に特異的な脂肪酸活性化酵素に関する分子生物学的研究

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脂肪酸活性化酵素(ACS)は脂肪酸をアシルCoAに変換する酵素で、脂肪酸代謝に必須である。また本酵素は脂肪酸トランスポーターとしても機能している。我々はこれまでに5つの脂肪酸活性化酵素(ACS1〜ACS5)をクローニングし、それぞれが異なった役割を担っていることを示している。ACS3とACS4はアラキドン酸やエイコタペンタエン酸を特異的に活性化する酵素で、ACS3は脳に、ACS4はステロイド産生組織で最も高く発現しており、アラキドン酸とエイコサペンタエン酸の細胞内への取込みとその代謝に重要な役割を担っている可能性が示されている。これらの酵素のアラキドン酸代謝における生理的役割を解析する目的で、まずACS4遺伝子を欠損するマウスを作製し、表現型を解析した。マウスACS4遺伝子の一部を用いてターゲティングベクターを構築し、ACS4を欠損するES細胞を得た。このACS4欠損細胞を解析すると共に、これを用いてキメラマウスを作製した。つづいて、このキメラマウスからF1ヘテロ接合体を得た。このF1ヘテロ接合体は形態、成長及び行動は正常であったが、ヘテロ接合体からF2世代への変異アレルの伝達に異常が認められた。すなわち、得られたF2世代の遺伝型のほとんどは野生型で、ヘテロ接合体は僅か、ヘミ及びホモ接合体は全く得られなかった。また、出産個体数も通常の約半分に減少していた。一方、高キメラ率を有する雄マウスからF1マウスヘの変異アレルの伝達はほぼメンデル則に従うが、ヘテロ接合体から子孫への変異アレルの伝達に異常が見られることから、すでにヘテロ接合体においてACS4欠損の影響が現れることを示している。すなわち、ACS4は雌の生殖機能に重要な役割を果たしていることが強く示唆された。