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脳のリポタンパクレセプター機能と異常

脑脂蛋白受体功能和异常

基本信息

批准号：
13210012
负责人：
藤野貴広
金额：
$ 4.54万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

VLDLRとApoER2をそれぞれ単独で欠損するマウスでは脳神経系の発達にほとんど異常は示さないが、両受容体を欠損するダブルノックアウト(DKO)マウスでは小脳性運動失調を特徴とする振戦・よろめき歩行を示し、reelerマウスと呼ばれる神経変異マウスに酷似した表現型を示した。すなわち、脳神経系においてVLDLRとApoER2は神経細胞の移動及び配置決定を制御する分子であるリーリンの受容体としても機能していることが明らかとなった。アポEの脳内における機能及びアルツハイマー病発症における役割を解析する目的で、アポE/VLDLR/ApoER2を欠損するトリプルノックアウト(TKO)マウスを作製した。TKOマウスではDKOマウスよりも脳層構造の形成異常が更に亢進しており、ほぼ生後3週間以内に死亡する。一方、DKOマウスではreelerやyotariマウスと同様に海馬CA1領域の錐体細胞層が2層に分離しているが、TKOマウスでは1層に回復していた。これらの結果はアポEが脳神経系の発達、特に海馬CA1領域において重要な役割を演じていることを示した。また、DKOマウス脳内ではタウ蛋白が高度にリン酸化を受けているが、TKOマウスでも同様な高度なリン酸化が検出された。これに伴ってSer9部位のリン酸化によるGSK-3β inactivationの増加が観察された。これ以外のタウ蛋白・キナーゼであるMAPK、p35CDK5 regulatory subunit、SAPK/JNKまたタウ蛋白・フォスファターゼのPP2Aには変化は認められなかった。ところで、タウ蛋白はグルコース飢餓やヒートショックなどのストレスによって一過性に高度リン酸化を受けることが知られている。最近、我々はこのストレスに誘導されるタウ蛋白の高度リン酸化が大脳皮質や海馬においてApoER2及びLDLR依存的に起こることをノックアウトマウスを用いた解析から発見した。すなわち、ApoER2及びLDLRノックアウトマウスでは野生型マウスと比較して、ストレスに対するタウ蛋白のリン酸化に著しい抵抗性と脳内部位特異性を示した。

The combination of VLDLR and ApoER2 alone may cause damage to the nervous system, indicating that there are no abnormalities in the development of the nervous system, and the DKO (DKO) signal may cause damage to the receptor. It may also show the characteristics of minor ataxia, such as rapid walking, and the similar phenotype of the reeler signal and the abnormal neurological changes. VLDLR and ApoER2 are the molecules that control the movement and disposition of neurons. The function and function of APE are analyzed. The function and function of APE/VLDLR/APER2 are controlled. The abnormal formation of TKO and DKO layers may lead to death within 3 weeks after birth. A square, DKO The result is that the brain system develops, especially in the hippocampus CA1 domain. The protein is highly acidified and the protein is highly acidified. The increase of GSK-3β inactivation was observed in the presence of Ser9. MAPK, p35CDK5 regulatory subunit, SAPK/JNK, PP2A, and PP2A are all different. The protein is highly acidified, and the protein is highly acidified. Recently, we have been able to detect the high level of protein acidification in the cortex, hippocampus, ApoER2 and LDLR. ApoER2 and LDLR are resistant to protein acidification and site-specific expression compared to wild-type proteins.