PTHrP産生腫瘍におけるビタミンD代謝異常および骨軟化症の病態解析-担癌ラットモデルを用いて

产生 PTHrP 的肿瘤中维生素 D 代谢异常和骨软化的病理分析 - 使用荷瘤大鼠模型

• 批准号: 10770379
• 负责人: 道上 敏美
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Research Institute, Osaka Medical Center for Maternal and Child Health
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10770379/
• 关键词: PTHrP; ヌードラット; 1α位水酸化酵素; 1,25(OH)_2D; 25OHD; 25位水酸化酵素; 1位水酸化酵素; 1.25(OH)_2D

患者より摘出したPTHrP産生腫瘍infantile fibrosarcoma(OMC-1)の組織細片を7週齢オスヌードラットの背側皮下に移植し、経時的に採血を行い、血清Ca値、PTHrP値の変動を検討したところ、移植後6週頃よりCa値、PTHrP値の著明な上昇を認め、患者にみられたHumoral Hypercalcemia of Malignancy(HHM)と同様の病態を示した。そこで、このラットの血中ビタミンD代謝物を検討したところ、Ca値の上昇が軽度な間は血中1,25(OH)_2D値はむしろやや増加するが、Ca値が15mg/dlを越えて上昇した際には1,25(OH)_2D値は著明に低下した。このことから、血清Ca値の変動がこの担癌ラットの1α位水酸化酵素の活性調節に関わることが示唆されたので、担癌ラットが著明な高Ca血症を示した時点で骨吸収阻害剤であるビスフォスフォネート(YM529)を投与したところ、Ca値の是正とともに血中1,25(OH)_2D値は正常値を越えて上昇した。RT-PCR法により腎臓での1α位水酸化酵素の発現を検討したところ、高Ca血症時のOMC-1担癌ラットでは本酵素の発現が低下しており、YM529を投与した担癌ラットでは本酵素の発現が著明に増加していた。以上の結果は、このHHM動物モデルにおいて、Ca値の上昇が軽度な間はPTHrPはPTHと同様に1α位水酸化酵素の発現を増加させるが、著明な高Ca血症は1α位水酸化酵素の発現を抑制することを示唆する。また、OMC-1担癌ラットでは血中25OHD値の低下も認められたが、RT-PCRで検討した結果、担癌ラットでは肝臓における25位水酸化酵素の発現がむしろ増加していた。担癌ラットでは尿中への25OHDの漏出も認められ、血中25OHDの低下に関与した可能性が考えられた。

The patient よ pinched off たPTHrP and developed an infantile Fibrosarcoma (forthcoming OMC hair - 1) の tissue fritter を 7 weeks 齢 オ ス ヌ ー ド ラ ッ ト の dorsal subcutaneous し に transplantation and 経 に blood line を い, serum Ca on nt, PTHrP numerical の - move を beg し 検 た と こ ろ, six weeks after transplantation, recollected よ り Ca on nt, PTHrP numerical の zhao Ming な rise を recognize め, patient に み ら れ た Humor al Hypercalcemia of Malignancy(HHM)と similar <s:1> pathological を shows た. そ こ で, こ の ラ ッ ト の blood ビ タ ミ ン D metabolites を beg し 検 た と こ ろ, Ca numerical の rise が 軽 degrees between な は serum 1, 25 (OH) on _2D numerical は む し ろ や や raised plus す る が 15 mg/dl, Ca numerical が を more え て rise し た interstate に は 1, 25 (OH) _2D low numerical は zhao Ming に し た. こ の こ と か ら, serum Ca numerical の - move が こ の bear carcinoma ラ ッ ト の alpha 1 bit の acidic enzyme activity regulating に masato わ る こ と が in stopping さ れ た の で, bear carcinoma ラ ッ ト が zhao Ming な high blood Ca を shown し た point で bone absorption 収 resistance against tonic で あ る ビ ス フ ォ ス フ ォ ネ ー ト, YM529 を cast and し た と こ ろ, Ca numerical の is と と も に blood 1,25(OH)_2D value を normal value を increases えて た over えて. Rt-pcr method に よ り renal viscera で の alpha 1 bit acidic enzyme の 発 を now beg し 検 た と こ ろ, when high blood Ca の forthcoming OMC hair - 1 bear carcinoma ラ ッ ト で は this enzyme の 発 now low が し て お り, YM529 を cast with し た bear carcinoma ラ ッ ト で は this enzyme の 発 now が zhao Ming に raised し て い た. の above results は, こ の HHM animal モ デ ル に お い て, Ca numerical の rise が 軽 degrees between な は PTHrP は PTH と with others に alpha 1 bit acidic enzyme の 発 now を raised さ せ る が, zhao Ming な high blood Ca は alpha 1 bit acidic enzyme の 発 now を inhibit す る こ と を in stopping す る. ま た, bear the forthcoming OMC hair - 1 carcinoma ラ ッ ト で は blood of 25 ohd low numerical の も recognize め ら れ た が, rt-pcr で beg し 検 た results, bear carcinoma ラ ッ ト で は routine liver に お け る 25 acidic enzyme の 発 now が む し ろ raised plus し て い た. Bear carcinoma ラ ッ ト で は urine へ の 25 ohd の leakage も recognize め ら れ, serum 25 ohd の low に masato and し た possibility が exam え ら れ た.

项目成果

T Michigami,K Ozono: "Analysis of Bone Disease Associated with PTHrP-producing Infantile Fibrosarcoma Using a Tumor-bearing Animal Model(Abstract)" J Bone Miner Metab. (in press).

T Michigami，K Ozono：“使用荷瘤动物模型分析与产生 PTHrP 的婴儿纤维肉瘤相关的骨病（摘要）”J Bone Miner Metab。

T. Michigami, K. Ozono: "Analysis of Bone Disease Associated with PTHrP-producing Infantile Fibrosarcoma Using a Tumor-bearing Animal Model (Abstract)"J Bone Miner Metab. 17. 314 (1999)

T. Michigami、K. Ozono：“使用荷瘤动物模型分析与产生 PTHrP 的婴儿纤维肉瘤相关的骨病（摘要）”J Bone Miner Metab。