転写調節因子c-Myc蛋白質のリン酸化と蛋白質分解機構

c-Myc蛋白質は半減期の短い核内燐酸化蛋白質で、細胞増殖、発生分化、細胞死(アポトーシス)に於いて重要な役割を演じている。申請者は、ASK1-JNKによりc-Myc蛋自質のリン酸化が制御されていることを見出し、平成12年度の研究では、ASK1からのシグナルによりc-Myc蛋白質のリン酸化、特に62番日と71番日のセリン残基のリン酸化が高進し、c-Myc蛋白質の分解が負に抑制されることを明らかにしてきた。さらに平成13年度では、特に62番日と71番目めセリン残基のリン酸化が、ユビキチン-プロテアソーム蛋白質分解系にどのような形響を与えるのかを解析するため、それぞれの残基をグルタミン酸に変換した疑似リン酸化型である変異Myc(S62E/S71E)と、アラニンに 変換した非リン酸化型である変異Myc(S62E/S71E)を作成した。予想に反して、それぞれ野性型、疑似リン酸化型、非リン酸化型Myc変異体は、in vivo, in vitroでのユビキチン化は同程度に起こることが示された。そこで、それら変異体c-Mycの細胞内でのタンパク質分解過程を比較解析した。すでにASK1の共発現でc-Myc蛋白質の分解が初期において遅延されていることを見出していたが、これと同様に、疑似リン酸化型のc-Mycの分解過程が初期において遅延されていることが判明した。従って、c-Myc蛋白質の分解制御機構においては、62番目と71番目のリン酸化そのものが、タンパク質分解過程を負に制御することが明らかになったが、リン酸化はc-Myc蛋白質のユビキチン化自体に形響を与えないことから、プロテアソーム系による誘識過程や、分解されるときの高次構造巻き戻し機揃などに影響を与え、結果的にタンパク質分解速度が遅延されているのではないかと推測される。

c-Myc蛋白質は半減期の短い核内燐酸化蛋白質で、細胞増殖、発生分化、細胞死(アポトーシス)に於いて重要な役割を演じている。申請者は、ASK1-JNKによりc-Myc蛋自質のリン酸化が制御されていることを見出し、平成12年度の研究では、ASK1からのシグナルによりc-Myc蛋白質のリン酸化、特に62番日と71番日のセリン残基のリン酸化が高進し、c-Myc蛋白質の分解が負に抑制されることを明らかにしてきた。さらに平成13年度では、特に62番日と71番目めセリン残基のリン酸化が、ユビキチン-プロテアソーム蛋白質分解系にどのような形響を与えるのかを解析するため、それぞれの残基をグルタミン酸に変換した疑似リン酸化型である変異Myc(S62E/S71E)と、アラニンに 変換した非リン酸化型である変異Myc(S62E/S71E)を作成した。予想に反して、それぞれ野性型、疑似リン酸化型、非リン酸化型Myc変異体は、in vivo, in vitroでのユビキチン化は同程度に起こることが示された。そこで、それら変異体c-Mycの細胞内でのタンパク質分解過程を比較解析した。すでにASK1の共発現でc-Myc蛋白質の分解が初期において遅延されていることを見出していたが、これと同様に、疑似リン酸化型のc-Mycの分解過程が初期において遅延されていることが判明した。従って、c-Myc蛋白質の分解制御機構においては、62番目と71番目のリン酸化そのものが、タンパク質分解過程を負に制御することが明らかになったが、リン酸化はc-Myc蛋白質のユビキチン化自体に形響を与えないことから、プロテアソーム系による誘識過程や、分解されるときの高次構造巻き戻し機揃などに影響を与え、結果的にタンパク質分解速度が遅延されているのではないかと推測される。