Myc依存的アポトーシスを制御する癌の分子標的治療法の開発

开发控制Myc依赖性细胞凋亡的癌症分子靶向疗法

• 批准号: 11140284
• 负责人: 野口 耕司
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140284/
• 关键词: Myc; アポトーシス; リン酸化

癌関連遺伝子産物による癌細胞特異的細胞死の分子機構は、新しい癌の分子標的治療を開発する上で魅力的な分子標的である。我々は、癌原遺伝子産物Myc-family蛋白質によるアポトーシス誘導機構を解析してきた。本研究では、癌治療の分子標的としてMycとストレスキナーゼ、JNKに注目し、紫外線、抗癌剤等によるストレス反応性シグナルとMyc依存的アポトーシスの相関を明らかにするとともに、癌細胞に特徴的な細胞死の新たな分子機構を解明し、その結果を癌の分子標的治療法の開発に応用することを目的としている。癌原遺伝子産物c-Mycの過剰発現により、癌細胞は紫外線やシスプラチン、タキソールなどの抗癌剤によるアポトーシス誘導に高感受性を示す。この際に、ストレスで活性化されるc-Jun N-terminal kinase(JNK)やp38MAPKが機能していることが我々の研究から明らかになってきた。本研究では、特にJNKが、c-Myc蛋白質の転写活性化ドメインの62番目と71番目のセリン残基を直接リン酸化することで、c-Myc依存的アポトーシスのデスシグナルを伝達していることが明かにされた。これらの知見は、シスプラチン、タキソールなど抗癌剤による細胞死誘導シグナルとして、JNK-c-Mycのカスケードが機能していることを示しており、c-myc過剰発現癌細胞に対する特異的治療薬の標的部位としてこのシグナル伝達系の活性化が有望であることが示唆された。

Cancer-related genetic products are molecular mechanisms of cell death that are specific to cancer cells, and new molecular targets for cancer treatment are developing attractive molecular targets. My 々は, oncogene gene product Myc-family protein によるアポトーシス inducing mechanism を analysis してきた. This study focuses on molecular targets for cancer treatment, including Mycology and JNK.し, ultraviolet rays, anti-cancer drugs, etc. によるストレス シグナルとMyc-dependent アポトーシスのrelated を明らかにするとともに, cancer cell にspecial なcell death のたなmolecule mechanismをThe molecular targets for the treatment of cancer and the results of the clarification are explained. c-Myc, the gene product of oncogenic genes, and the ultraviolet rays of cancer cellsチン, タキソールなどの anti-cancer agent によるアポトーシス inducing high sensitivity を Show す.この记に、ストレスでactivationされるc-Jun N-terminal Kinase(JNK) is a functional protein of p38MAPK. In this study, the activation of c-Myc protein, JNK protein 62, and JNK 71 was determined.リン acidification することで, c-Myc dependent アポトーシスのデスシグナルを伝达していることが明かにされた.これらの知见は, シスプラチン, タキソールなどanti-cancer agent による cell death inducement Guide シグナルとして、JNK-c-Mycのカスケードが Functional していることIt shows that c-myc is a specific therapeutic target for the expression of cancer cells. Part of the activity is expected to be active.

项目成果

S.Chi et al.: "Oncogenic Ras triggers cell suicide through the activation of a caspase-independent cell death program in human cacer cells"Oncogene. 18. 2281-2290 (1999)

S.Chi 等人：“致癌 Ras 通过激活人类癌细胞中不依赖半胱天冬酶的细胞死亡程序来触发细胞自杀”Oncogene。

T.Mochizuki et al.: "Physical and functional interactions between Pim-1 kinase and Cdc25A phosphatase"Journal of Biological Chemistry. 274. 18659 (1999)

T.Mochizuki 等人：“Pim-1 激酶和 Cdc25A 磷酸酶之间的物理和功能相互作用”生物化学杂志。

A.Sugiyama et al.: "Molecual cloning and chromosomal mapping of mouse intronless myc gene acting as a potent Apoptosis inducer"GENE. 226. 273-283 (1999)

A.Sugiyama 等人：“作为有效细胞凋亡诱导剂的小鼠无内含子 myc 基因的分子克隆和染色体作图”GENE。

K. Noguchi, et al.: "Differential Role of the JNK and p38 MAPK Pathway in c-Myc-and s-Myc-Mediated Apoptosis"Biochemical and Biophysical Research Communications. 267. 221-227 (2000)

K. Noguchi 等人：“JNK 和 p38 MAPK 通路在 c-Myc 和 s-Myc 介导的细胞凋亡中的不同作用”生物化学和生物物理研究通讯。

K.Noguchi et al.: "Regulation of c-Myc through phosphorylation at Ser-62 and Ser-71 by c-Jun N-terminal kinase"Journal of Biological Chemistry. 274. 32580-32587 (1999)

K.Noguchi 等人：“c-Jun N 末端激酶通过 Ser-62 和 Ser-71 磷酸化调节 c-Myc”《生物化学杂志》。