Untersuchungen zur Bedeutung der IkB Kinase epsilon für die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappaB bei entzündlichen Schmerzreaktionen

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IkB Kinase epsilon (IKKε) wurde vor kurzem als induzierbare Untereinheit eines neuen IKK-Komplexes identifiziert, der unabhängig vom IKKbeta/alpha Komplex zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB führt. NF-kB ist an der Expression einer Vielzahl proentzündlicher Proteine beteiligt. Der genaue Signalübertragungsmechanismus der NF-kB-Aktivierung über IKKε sowie die Rolle der IKKε bei entzündlichen Schmerzen sind nicht bekannt. In diesem Projekt soll die Rolle der IKKε bei entzündlichen Schmerzen im Tierexperiment analysiert werden. Nach Induktion einer Pfotenentzündung wird die Regulation von IKKε in schmerzrelevanten Geweben und das nozizeptive Verhalten von Wildtyp, IKKε knock-out Mäusen und Rückenmark-spezifischen knockdown Mäusen untersucht. IKKε knockdown wird durch spinale IKKε-siRNA Infusion erreicht. Falls IKKε knockout bzw. knockdown Mäuse ein reduziertes nozizeptives Verhalten zeigen, wäre die IKKε ein potentielles, interessantes Zielprotein für die Schmerztherapie, da es im Gegensatz zu anderen Ansätzen die konstitutive und protektive Funktion von NF-kB nicht beeinträchtigen würde. Auf molekularer und zellulärer Ebene soll die Beteiligung der IKKε bei der NF-kB Aktivierung in Gliazellen und Neuronen im Vergleich mit den klassischen IKKs alpha und beta untersucht werden, wobei IKKε-induzierende Stimuli, der molekulare Mechanismus der IKKε-NF-kB Signalübertragungskaskade und die über diesen Signalweg regulierte Expression und Aktivität NF-kB-abhängiger pro-inflammatorischer Proteine im Fokus der Untersuchungen stehen.