In vivo-Untersuchungen zur Bedeutung der Mutation im TorsinA-Protein für das Zentralnervensystem anhand eines induzierbaren Rattenmodells für die Dystonie1

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Die Dystonie 1 gehört zu den erblichen Bewegungsstörungen des Menschen und ist durch anhaltende unwillkürliche Muskelkontraktionen gekennzeichnet, die zu repetitiven Bewegungen und abnormen Haltungen führen können. Eine Mutation im DYT1-Gen, das für das TorsinA-Protein kodiert, ist für die Mehrzahl der Erkrankungsfälle ursächlich. Die Symptomatik manifestiert sich in einem bestimmten Zeitfenster (zwischen dem 4. und dem 28.Lebensjahr), weshalb die Dystonie 1 eine Erkrankung des sich entwickelnden Zentralnervensystems istt. Man geht dabei von einer Störung des motorischen Systems aus, d.h. es sind vermutlich mehrere Gehirnregionen von der Mutation im TorsinA-Protein betroffen. In diesem Forschungsvorhaben soll untersucht werden, ob Neuronenpopulationen verschiedener Gehirnregionen in einer bestimmten Phase während der ZNS-Entwicklung eine spezifische Vulnerabilität für das aberrante TorsinA-Protein aufweisen. Zu diesem Zweck soll ein konditionales Rattenmodell generiert werden, das ein An- bzw. Abschalten der Expression des mutierten TorsinA-Proteins zu definierten Zeitpunkten erlaubt. Wir möchten untersuchen, wann in der Entwicklung des Zentralnervensystems die Mutation eine Bedeutung für die Entwicklung der Erkrankung hat. Da Mutationsträger, die bis zum 28.Lebensjahr nicht erkrankt sind, im Laufe ihres Lebens symptomfrei bleiben, soll anhand Rattenmodels untersucht werden, ob ein späteres Anschalten der Expression des mutierten Proteins in der erwachsenen Ratte keine Relevanz mehr hat. Darüber hinaus soll analysiert werden, ob ein späteres Abschalten der Mutationsexpression zu einer Regeneration der Neuronenfunktion führt und damit prinzipiell ein Rescue-Versuch durch Wiederherstellung der TorsinA-Funktion möglich ist.