正常ヒト胎児肝細胞における核内レセプターを介したCYP3A転写制御機構の解明

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正常ヒト胎児肝(HFL)細胞の報告は少なく、薬物代謝酵素の発現調節に関する研究はほとんど行われていない。Matsunagaらは、成人肝細胞でCYP3A4の強力な誘導剤として知られるRIFがHFL細胞ではCYP3A4を全く誘導しないことを見出し、胎児と成人の肝細胞ではCYPの発現調節が異なることを示唆している。デキサメタゾン(DEX)及びリファンピシン(RIF)は、核内受容体であるpregnane X receptor(PXR)を介して転写レベルでCYP3Asを誘導することが知られている。本研究ではHFL細胞におけるCYP3Asの発現調節を明らかにし、成人の肝細胞との違いを明確にするため、ヒト肝癌細胞HepG2細胞と比較することにより核内受容体を介したCYP3Asの発現調節について検討した。その結果、HFL細胞ではPXRの発現が検出限界以下であった。そこで、PXRを遺伝子導入により過剰発現したが、HepG2細胞と比べRIFによるCYP3Asの誘導は不十分であった。これより、HFL細胞ではRIFによるCYP3Asの誘導がPXRの低発現だけでなく、他の因子も寄与していることが示唆された。しかし、HepG2細胞およびHFL細胞にPXRを過剰発現すると、CYP3Asの発現量とプロモーター活性の増加が確認された。このことからCYP3Asの発現はPXRの発現量依存的に増加することが示唆された。HFL細胞では、CYP3Asの誘導に関わる重要な転写因子であるHNF4αおよびPGC1αが成人の肝臓に比べて低発現になっていることを明らかにした。HFL細胞にPXRを過剰発現してもHepG2細胞に比べRIFによるCYP3Asの誘導が不十分である原因として、この2つの転写因子の低発現によってRIFによるCYP3Asの誘導が制御されている可能性が示唆された。