抗癌剤ダカルバジンによる骨髓毒性予見のための臨床的指標に関する薬物動態学的検討

抗癌药达卡巴嗪骨髓毒性预测临床指标的药代动力学研究

• 批准号: 19923062
• 负责人: 山形 真一
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19923062/
• 关键词: 抗がん薬; 薬物動態; 個別化

【目的】プロドラッグ型抗癌薬ダカルバジン(DTIC)の効果・毒性に関する患者間差を解消する投与方法を開発することを最終目的として,DTICおよびAICの薬物動態(PK)が,DTICによる骨髄毒性(BMtox)を予見する指標としての可能性に関して検討した。【実験方法】全ての実験は,DTICの活性化酵素であるCYP1Aの活性を数段階に調節したラットを用いて行なった。【実験結果】検討項目1:CYP1AがDTICおよびAICのPK規定因子であるか否かに関する検討;この検討は,DTICの全身クリアランス(CLsys)が飽和しない低用量で行なった。a)DTICのPKへのCYP1A活性の影響;CYP1A活性の上昇に伴い,半減期(T1/2)の短縮,AUC,MRTの低下が観察された。また,尿中排泄量(Uex)も低下した。b)AICのPKへのCYP1Aの影響;CYP1A活性の上昇に伴いAUCは増大した。T1/2,MRTおよび尿中排泄量は,完全にはCYP1A活性に依存性は示さなかったが上昇傾向を認めた。以上のa)およびb)の結果とDTICの毒理機序を考慮し,DTICおよびAICのAUCおよびUexとBMtoxとの関連について検討した。検討項目2:DTICによるBMtoxの予見指標候補に関する検討;この検討は,DTICやAICのPKとBMtoxを直接比較する為に,DTICの投与量に,十分に骨髄有核細胞数(BMCC)の減少を示す高用量を採用した。DTICおよびAICのPK変数とBMCCの相関分析;DTICのAUCとBMCCには有意な相関は認められなかった。一方,DTICのUexとBMCCには正の相関が認められた。AICのAUCおよびUexともに,BMCCとの間には負の相関が認められた。【考察】本研究において,DTICおよびAICとも,そのCLsysが飽和しないことを前提に,DTICによるBmtoxを予見する臨床的指標として,DTICおよびAICのAUCやUexが有望であると考えられた。

[Purpose] The effects and toxicity of DTC-type anticancer drug (DTIC) are different between patients, and the method of administration is to resolve the differences between patients. The ultimate goal is to open the treatmentて, DTIC およびAIC のPHOTOXIC PK (PK) が, DTIC によるbone marrow toxicity (BMtox) を 见する INDICATOR と し て の POSSIBILITY に し 検 Discussion し た. 【実験method】All the active enzymes of DTIC are used to regulate the activity of CYP1A in several stages. 【実験RESULT】検 Discussion item 1:CYP1AがDTICおよびAICのPK specified factor であるか不かに关すThe whole body of DTIC is full of クリアランス (CLsys), which is saturated and low in dosage. a) DTIC has an impact on PK and CYP1A activity; an increase in CYP1A activity is accompanied by a shortening of the half-period (T1/2), and a decrease in AUC and MRT is observed. It means that the urinary excretion amount (Uex) is low. b) AIC has an influence on PK and CYP1A; an increase in CYP1A activity is accompanied by an increase in AUC. T1/2, MRT is the same as the amount of urinary excretion, and the complete dependence on CYP1A activity shows the tendency to increase. The above results are related to the toxicological mechanism of DTIC and the AUC of DTIC and BMtox.検 Discussion Project 2: DTICによるBMtoxのに关する検 Discussion; DTICやAICのPKとBMt The direct comparison between ox and DTIC is based on the dosage of DTIC, and the reduction in bone marrow nucleated cell count (BMCC) by 10% indicates the use of high dosages. DTIC's AIC's PK value and BMCC's correlation analysis; DTIC's AUC and BMCC's correlation analysis. On the one hand, DTIC's Uex and BMCC's positive relationships are recognized. AICのAUCおよびUexともに,BMCCとの间にはnegativeのrelatedが知められた. [Inspection] This study is based on the premise of this study, DTIC is based on AIC, and CLsys is saturated, and DTIC is based on premise.るBmtox する Clinical indicator として, DTIC およびAIC のAUC やUex が であるとtest えられた.