抗癌剤ダカルバジンによる骨髓毒性予見のための臨床的指標に関する薬物動態学的検討

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【目的】プロドラッグ型抗癌薬ダカルバジン(DTIC)の効果・毒性に関する患者間差を解消する投与方法を開発することを最終目的として,DTICおよびAICの薬物動態(PK)が,DTICによる骨髄毒性(BMtox)を予見する指標としての可能性に関して検討した。【実験方法】全ての実験は,DTICの活性化酵素であるCYP1Aの活性を数段階に調節したラットを用いて行なった。【実験結果】検討項目1:CYP1AがDTICおよびAICのPK規定因子であるか否かに関する検討;この検討は,DTICの全身クリアランス(CLsys)が飽和しない低用量で行なった。a)DTICのPKへのCYP1A活性の影響;CYP1A活性の上昇に伴い,半減期(T1/2)の短縮,AUC,MRTの低下が観察された。また,尿中排泄量(Uex)も低下した。b)AICのPKへのCYP1Aの影響;CYP1A活性の上昇に伴いAUCは増大した。T1/2,MRTおよび尿中排泄量は,完全にはCYP1A活性に依存性は示さなかったが上昇傾向を認めた。以上のa)およびb)の結果とDTICの毒理機序を考慮し,DTICおよびAICのAUCおよびUexとBMtoxとの関連について検討した。検討項目2:DTICによるBMtoxの予見指標候補に関する検討;この検討は,DTICやAICのPKとBMtoxを直接比較する為に,DTICの投与量に,十分に骨髄有核細胞数(BMCC)の減少を示す高用量を採用した。DTICおよびAICのPK変数とBMCCの相関分析;DTICのAUCとBMCCには有意な相関は認められなかった。一方,DTICのUexとBMCCには正の相関が認められた。AICのAUCおよびUexともに,BMCCとの間には負の相関が認められた。【考察】本研究において,DTICおよびAICとも,そのCLsysが飽和しないことを前提に,DTICによるBmtoxを予見する臨床的指標として,DTICおよびAICのAUCやUexが有望であると考えられた。