RAS阻害剤による脂肪組織AGTの発現抑制

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【目的】申請者は平成19年度、平成20年度および平成23年度の奨励研究によりACEI(カプトプリル)投与ラットにおいて脂肪組織重量の減少効果ならびにその機序について検討を行った。RASにおいて産生したAngIIは、前駆脂肪細胞から成熟脂肪細胞への分化のトリガーとなることが知られている。脂肪蓄積抑制効果の機序としては、前駆脂肪細胞の分化抑制または脂肪合成の抑制が考えられる。そこで本研究では、ACEIs以外にAngII受容体拮抗剤(ARB)ロサルタンを用い、ラット脂肪細胞組織、特に内蔵脂肪細胞への分化抑制および脂質形成を検討する。【方法】1 RAS阻害剤(ACEI及びARB)投与によるラット体重増加抑制効果Sprague-Dawleyラット(雄、体重150g)にRAS抑制剤(ACEI:captopri1:5mg/kg及び20mg/kg、ACEI:imidapri1:0.23mg/kg及び1.12mg/kg、ARB:losartane:5.3mg/kg及び21.2mg/kg)を毎日3週間腹腔内投与し、体重を測定する。投与終了後、皮下および腹腔内脂肪組織を摘出し、その重量を測定する。2 RAS阻害剤投与によるラット脂肪組織中AGTの分析各脂肪組織中AGTをイムノブロット法にて定量する。用いる抗AGT抗体はラットAGTのC-末端ペプチドを合成後、ヘモシアニンと化学結合した複合体をウサギに免疫して作製した自作抗体を用いる。なお、AGTの発現変化はβ-アクチンの発現量を標準として解析する。【結果】1 RAS阻害剤のACEI及びARB両群を腹腔内投与し最終的に体重測定を行った結果,ACEIは10.5%～13.4%,ARBは6.2%～7.6%の体重減少減少が得られた。この結果から,ACEIはARBよりもラット体重増加において著名に抑制傾向を示すことが示唆された。また,腹腔内脂肪組織の重量は,コントロール3,8g±0.3に対してACEIは11%～58%,ARBは11%の脂肪蓄積重量の抑制が見られた。これらの結果から,BensonらのARB:losartaneには脂肪蓄積抑制効果が認められなかった(Hypertension,2004;43:99-1002)との報告と同様の結果となった。2 ラット皮下脂肪組織において,ACEI及びARB両投与群においてコントロールと比較して低用量群(ACEI73%,ARB65%),高濃度群(ACEI90%,ARB54%)ともにAGTの発現は抑制され,一方,ラット腹腔内脂肪組織においては,ACEI及びARB両投与群においてコントロールと比較して低用量群(ACEI53%,ARB37%),高濃度群(ACEI40%,ARB42%)ともに有意差を持って抑制された。以上の結果から、ラット腹腔内脂肪組織AGTの発現は、皮下脂肪組織AGTよりも抑制率が高いことが明らかとなった。