ＲＡＳ阻害剤の長期投与による各脂肪組織および血清中ＡＧＴの発現変化

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【研究の背景・目的】これまで我々は, RAS阻害剤における脂肪蓄積調節機能の解明に取り組み, 1)RAS阻害剤の脂肪蓄積抑制作用及び脂肪組織重量の減少, 2)ラット脂肪組織(皮下, 腹腔内)には様々なサイズを示すAGT(アンジオテンシノーゲン)が発現し, それらはRAS阻害剤投与により濃度依存的に発現が抑制される(平成24年度奨励研究)などを明らかにした。また, 従来まではAGTの産生器官は肝臓であると考えられてきたが, 現在, 脂肪組織でのAGT産生が明らかとなり, 肥満での生活習慣病の発症に脂肪組織中AGTはリスクファクターとなることが考えられている。平成25年度の奨励研究においてRAS阻害剤を約3週間投与後の各脂肪組織及び血清中AGTの発現変化を解析したところ, 腹腔内および皮下脂肪組織ではACE阻害剤が強い発現抑制を示した。従って本研究では, 高血圧治療薬という特性から長期投与される上記薬剤の低用量を長期間(約10週間)投与したラット各組織および血清中AGTの発現変化を解析した。【方法】Sprague-Dawleyラット(雄, 体重150g, 4週齢, 各群n=3)にRAS阻害剤(captopril : 5.0mg/kg, imidapril : 0.7mg/kg, Olmesartan : 1.1mg/kg, losartane : 3.3mg/kg)を毎日10週間腹腔内投与し体重の測定を行い, また, これらのRAS阻害剤を3, 6及び10週間投与後のラットの各組織(肝臓, 脂肪組織 : 皮下, 腹腔内)の重量を図り, AGT発現量と分子サイズの分析を定量用キットおよびイムノブロット法により分析した。同様にラット血清についても同様に行った。【結果・考察】ラット血清中に発現していたAGTは糖鎖が高度に結合した高分子AGTのみが認められた。正常ラット血清中AGT濃度は、検討期間(3, 6, お世に9週間)内において、3.25±0.34, 3.46±0.23, および3.47±0.35μg/mlであり、加齢による有意な差は認められなかった。一方RAS抑制剤投与ラットでは、captorpil投与3週間目においてAGT濃度は約60%(p=0.067)に低下していたが、その後は、約80%および87%であった。また、ARBであるOlmesartan投与ラットでは、6および9週目において、血清中AGT濃度は約59%(p=0.007)および50%(p=0.027)に減少していた。しかしながら、imidaprilおよびlosartanでは著名な発現抑制は認められなかった。