生理学的薬力学モデル解析に基づくダビガトランの効果予測法の検討

点击翻译按钮获取中文摘要

【研究目的】ダビガトランの血中動態には大きな個人差が存在することが報告されている。また、ダビガトランの薬効評価の指標としてaPTTが用いられているが、検査法により結果が異なる上、ダビガトランによる抗凝固能を十分に反映できていない可能性が指摘されている。そこで本研究ではダビガトランの薬効評価方法の一つとして血中濃度、トロンビン活性および血液凝固に至る過程について間接作用モデルを用いた薬力学解析を行い、ダビガトランの血中濃度とトロンビンの活性、血液凝固反応の関係を定量的に評価し、aPTTと比較してより高精度かつ高感度な抗凝固効果指標となるマーカーを検索し、高精度なダビガトランの効果予測方法を構築する。【研究方法】ダビガトラン内服中の患者の血中ダビガトラン濃度およびトロンビン活性を測定した後、両者の相関およびaPTTとの関係を間接作用モデルにより解析する。血中ダビガトラン濃度については患者血漿サンプルから固相抽出法によりダビガトランを抽出し、検出器としてTOF型質量分析計を用いたLC/MS法で解析する。また、トロンビン活性はトロンビン活性アッセイキットを使用し、マイクロプレートリーダーを用いて解析する。【研究成果】ダビガトラン内服中の同意が得られた非弁膜性心房細動患者61名を対象にLC/MS法で血中ダビガトラン濃度を測定し、aPTTとの関係を解析した。血中ダビガトラン濃度とaPTTの関係は血中濃度上昇に伴いaPTTが延長する関係がみられたが、血中濃度が高いにも関わらずaPTTが低い症例もみられた。また、血中ダビガトラン濃度には個体差がみられた。本検討により、aPTTのみでは十分に治療効果を十分に反映できていない可能性が示唆された。現在、トロンビン活性アッセイキットを使用した解析を進めており、より高精度のダビガトランの薬効評価方法の確立に向け研究を行っている。