抗MRSA薬ダプトマイシンの血中濃度と副作用発現リスクとの関連

抗MRSA药物达托霉素血药浓度与副作用风险的关系

• 批准号: 25929002
• 负责人: 石川 修平
• 金额: $ 0.32万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-25929002/
• 关键词: ダプトマイシン; 血中濃度(トラフ値); モノカルボン酸輸送担体(MCT)

【研究目的】本研究では、臨床上問題となっているダプトマイシン(DAP)誘発性横紋筋融解症に着目し、基礎研究と臨床研究から横紋筋融解症の発症機序の解明とリスク因子の同定を試みた。【研究方法】①基礎的検討 : 骨格筋細胞に対するDAPの影響を評価するため、ヒト横紋筋肉腫由来細胞(RD細胞)を用いて実験を行った。・RD細胞を種々の条件(濃度や処理時間、細胞外Ca^<2+>濃度)で薬物処理した後、MTT assay法を用いて、細胞生存率を測定。・細胞膜障害やアポトーシスの有無を確認するため、LDH leakageや抗アポトーシスタンパクであるBc1-2、Bc1-x1のタンパク発現を測定。・グルコースの取り込みに関与するGLUT4 (mRNAやタンパク質)や細胞内の乳酸量の恒常性に寄与するMCT1,4の発現量をWestern blot法ならびにPCR法を用いて測定した。②臨床的検討 : CK上昇例(n=3)とCK非上昇例(n=10)の臨床検査値血清アルブミン、血清クレアチニン血清CK等)ならびに血中濃度(Cmin、Cmax)を比較検討した。【研究結果】①DAPは骨格筋細胞に対して、有意な直接障害性を示さず(細胞外LDH漏出、Bc1発現も変化なし)に、骨格筋細胞の増殖抑制効果を示した。②DAPはGLUT4の発現変動を伴わずに、MCT1,4の発現を有意に低下させた。③CK上昇例とCK非上昇例を比較したところ、臨床検査値には有意な差は認められなかったが、血中濃度(Cmin)はCK上昇例が非上昇例と比較して、有意に高いことが明らかとなった。【研究成果】基礎ならびに臨床研究から、DAPは骨格筋細胞に対して濃度依存的な細胞増殖抑制作用を示す可能性が示唆された(細胞外Ca^<2+>濃度は影響を示さないことも明らかとなった)。また、その機序の一つとして乳酸動態に寄与する因子(トランスポーター)の変容が示唆された。従って、DAP誘発性の横紋筋融解症の一因として、DAPによる骨格筋細胞の乳酸代謝変容が細胞増殖障害を引き起こし、高濃度条件下での長期間曝露されることで、二次的に横紋筋融解症の起因となる骨格筋傷害細胞障害を引き起こす可能性が示唆された。

[objective] the aim of this study was to study the pathogenesis of transverse myolysis (DAP). [objective] in this study, the aim of this study was to study the pathogenesis of transverse myolysis (DAP). [objective] in this study, we studied the pathogenesis of transverse myolysis. [research methods] 1. The basic data are as follows: (1) the origin of the cells (RD cells) of skeletal tendons, the cells of bone tendons, the cells of skeletal tendons, the cells of DAP, and the cells of the origin of skeletal muscle, the origin of the cells (the cells of skeletal tendons) and the cells of transverse tendons. RD cell conditions (temperature response time, extracellular Ca ^ & lt;2+> degree) were analyzed by MTT assay method and cell survival rate was measured after incubation. The cytomembrane damage has been detected by confirming the presence of Bc1- 2, the detection of Bc1-x1 antibody and the detection of cell membrane damage. The intracellular lactate levels were measured by the Western blot method and the Western blot method by the Western blot method. The intracellular lactate content was measured by the Western blot method and the mRNA method by the PCR method. 2 cases on CK (n = 3), cases on CK (n = 10), serum samples (Cmin, Cmax) and so on. [results] the results of the study showed that 1DAP showed cellular proliferation, intentional direct barrier test (extracellular LDH leakage, Bc1 differentiation), and cellular proliferation inhibition. 2DAP GLUT4 shows that you have a partner, and MCT1,4 shows that you have an intention to lower your health. On 3CK, the CK is not the previous case, the bed is not the best, the bed is not the best, the blood concentration (Cmin) is the highest, the blood temperature is not the highest, the blood temperature is low, and the blood temperature is low. [research results] based on the results of the laboratory study, the degree-dependent inhibition of cellular proliferation in the bone lattice of DAP shows the possibility of instigation. (the effect of extracellular Ca ^ & lt;2+> degree shows that it is possible to show that it is possible to do so. In the order of the machine, the lactic acid dynamics is sent to the factor (s) to indicate the instigation of lactic acid. The first cause of osteolysis, DAP bone lattice cell lactic acid replacement cell colonization, long-term exposure in high temperature conditions, long-term exposure to the disease, the second cause of transverse tendon lysis, the possibility of initiation of bone lattice damage and cell barrier damage in DAP bone lattices.

项目成果

ダプトマイシンは骨格筋細胞におけるモノカルボン酸輸送担体の発現を低下させる。(Daptomycin decrease the expression of monocarboxylate transporters in skeletal muscle cells)

Daptomycin 减少骨骼肌细胞中单羧酸转运蛋白的表达。

• 发表时间: 2014
• 作者: S. Yamamoto;S. Watanabe;K. Komada;D. Sakaguchi;H. Ueki and M. Ishida;K. Komada;K. Komada;K. Komada;庄司大;庄司大;庄司大;庄司大;赤澤 勇介;田中 茂;高橋 美喜男;中野恵太;中野恵太;高橋美喜男;中野恵太;高橋 美喜男;高橋美喜男;濱畑 貴之;濱畑 貴之;眞柄 賢一;比嘉 修;橋本 安弘;中西喜美雄;中西喜美雄;林 寛子;石塚和則;石塚和則;石塚和則;鎌田 徹;石場 厚;石川 修平
• 通讯作者: 石川 修平