抗精神病薬クロザピンの副作用発現リスクの低減化に関する研究

降低抗精神病药氯氮平副作用风险的研究

• 批准号: 26929003
• 负责人: 石川 修平
• 金额: $ 0.32万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26929003/
• 关键词: クロザピン活性代謝物; 乳酸; 糖代謝障害

【研究目的】本研究では、臨床上問題となっているクロザピン(CLZ)誘発性の糖代謝異常に着目し、基礎研究と臨床研究から副作用発現メカニズムの解明を試みた。【研究方法】①基礎的検討 : インスリン抵抗性に着目し、骨格筋細胞に対するCLZならびに活性代謝物(デスメチルクロザピン(DMC)、クロザピンーN-オキシド(NOX)の影響を評価するため、ヒト横紋筋肉腫由来細胞(RD細胞)を用いて実験を行った。・RD細胞をCLZ、DMC、NOXで薬物処理(各種1μg/ml、10μg/ml)した後、MTT assay法を用いて、細胞生存率(骨格筋細胞に対する直接障害性)を測定した。・糖代謝異常への寄与が予想されるトランスポーターであるGLUT4(グルコースの取り込みに関与)やMCT(モノカルボン酸輸送担体)1, 4(細胞内の乳酸量の恒常性に関与)の発現量をWestern blot法を用いて測定した。・上記のトランスポーターの機能変化を確認するため、薬物処理後、細胞内外の乳酸挙動を測定。②臨床的検討 : クロザリル服用継続期間が1年以上である症例17例を対象にクロザリル投与前と1年後の食前血糖値、HbAl1cならびに患者の背景因子を後ろ向きに検討した。【研究結果】①MTT assayの結果、DMCの10μg/ml処理群は細胞生存率の低下が認められた。CLZ、DMC、NOXは各種処理濃度においても、GLUT-4、MCT-1、MCT-4の発現量に有意な変化は認められなかった。一方で細胞内乳酸濃度に関しては、DMCの10μg/ml処理群のみ低下が認められた。②クロザリル服用前と1年後の血糖値とHbAl1cの変化量を比較検討したところ、投与前後で顕著な変化は認められなかったが、喫煙ならびにクロザリル投与量≧400mgを満たす群は血糖値とHbAl1cの上昇が大きかった。また糖尿病移行高リスク群の割合が高かった。【研究成果】CLZの活性代謝物であるDMCはMCTの発現変動を介さずに、骨格筋細胞内の乳酸変動に障害を与えることが明らかとなり、二次的に糖代謝障害を引き起こしている可能性が示唆される。また、喫煙、高用量投与群では、HbAl1c等の上昇が認められたことから、喫煙によるCYP1A2誘導作用によるDMCの血中濃度上昇が糖代謝障害に寄与している可能性が考えられる。従って、CLZの活性代謝物の一つであるDMCの濃度上昇が糖代謝異常に関与している可能性が示唆された。

[Objective] This study aims to explore clinical problems, basic research, clinical research and side effects of CLZ induced glucose metabolism abnormalities. [Methods] ① Basic studies: Evaluation of the effects of resistance, bone marrow cells and active metabolites (DMC) and NOX (NOx) on the development and use of striated muscle cells (RD cells) After RD cells were treated with CLZ, DMC and NOX (various 1μg/ml and 10μg/ml), MTT assay was used to determine cell survival rate (direct damage to skeletal cells). The occurrence of abnormal glucose metabolism was determined by Western blot method. GLUT4 (related to the selection of glucose) and MCT(related to the constancy of intracellular lactic acid)1 and 4 were detected by Western blot. The function of the above-mentioned drug was confirmed, and the lactic acid movement in and out of the cell was measured after drug treatment. (2) Clinical evaluation: 17 cases were diagnosed as HbAl1c, HbAl1c, HbAlc [Results] ①MTT assay results, DMC 10μg/ml treatment group and cell survival rate decreased. CLZ, DMC, NOX, GLUT-4, MCT-1, MCT-4, and their emission levels are intentionally changed. The intracellular lactic acid concentration was significantly lower in the DMC 10μg/ml group. The blood glucose level and HbAl1c level before and after administration were compared. The blood glucose level and HbAl1c level before and after administration were compared. The blood glucose level and HbAl1c level increased greatly. Diabetes mellitus migration is high. [Results] DMC, an active metabolite of CLZ, mediates the occurrence of MCT, and the possibility of causing a secondary sugar metabolism disorder in skeletal muscle cells. The increase of HbAl1c, etc. due to induction of CYP1A2 by smoking, high dose administration, etc. was considered to be a possible cause of glucose metabolism impairment. The increase of DMC concentration in the active metabolites of CCL and CLZ indicates the possibility of abnormal glucose metabolism.