造血幹細胞移植患者におけるミコフェノール酸の個別化医療設計の確立

造血干细胞移植患者霉酚酸个性化医疗设计的建立

• 批准号: 26927010
• 负责人: 山本 崇
• 金额: $ 0.32万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26927010/
• 关键词: 造血幹細胞移植; ミコフェノール酸; イノシンモノリン酸脱水素酵素

【研究目的】近年、ミコフェノール酸(MPA)は造血幹細胞移植における移植片対宿主病(GVHD)や生着不全の予防に有用であることが報告され、京都大学医学部附属病院においても使用する症例が増加している。臓器移植においてMPAのPK/PD、及び遺伝子多型の影響が検討されているが、造血幹細胞移植に関する報告はほとんどなく、その詳細は不明である。そこで本研究では、造血幹細胞移植患者におけるMPAのPK/PD、及び遺伝子多型の影響を明らかにし、投与設計を行う際の指標として用いることを目的とした。【研究方法】造血幹細胞移植患者を対象に、MPAのプロドラッグであるミコフェノール酸モフェチルを投与開始後1、3週目において、内服前、内服1、2、4、8時間後に採血を行い、LC/MS/MS法を用いてMPAの血中濃度、及びMPAの薬効発現ターゲット分子であるイノシンモノリン酸脱水素酵素(IMPDH)の活性を測定した。また移植前、移植後5週目に採血を行い、リアルタイムPCR法を用いてIMPDH1及び2の遺伝子多型を測定した。【研究成果】MPAは血中濃度の個体間変動が大きく、臍帯血患者ではAUC_<0-24>を40μg・hr/mL以上に保つことが急性GVHDの抑制に繋がることが明らかとなった。またLC/MS/MS法を用いてIMPDH活性を高感度で測定出来る系を確立し、移植直後で白血球が非常に少ない検体においても、精度の良い測定をすることが可能であった。造血幹細胞移植患者においてもMPA血中濃度とIMPDH阻害に相関があることが明らかとなり、血中濃度が薬理効果と相関する可能性が示唆された。遺伝子多型は移植前、移植後5週目の末梢血を用いることで、ドナー、レシピエントそれぞれの多型を測定することが出来た。今後はMPA血中濃度、IMPDH活性、IMPDH遺伝子多型と臨床効果の関連性を明らかにする予定である。

[objective] in recent years, insufficiency of host disease (GVHD) in hematopoietic cell transplantation, hematopoietic cell transplantation and host disease (GVHD) has been reported in the affiliated Hospital of the Medical Department of Kyoto University. Organ transplantation, MPA, PK/PD, and hematopoiesis, cell transplantation, hematopoiesis, hematopoiesis and hematopoiesis. In this study, patients with hematopoietic stem cell transplantation were tested for MPA PK/PD, and patients with multiple types of hematopoietic cell transplantation were selected for the purpose of this study. [research methods] in patients with hematopoietic stem cell transplantation, the blood samples of patients with hematopoietic stem cell transplantation were significantly higher than those before and after 1, 2, 4, 8 hours of oral administration, and the blood samples of patients with hematopoietic stem cell transplantation were tested by MPA, MPA, MPA before and 1, 2, 4, 8 hours after oral administration. And the activity of acid dehydrase (IMPDH) was determined by MPA assay. The blood samples were collected before and after transplantation, and the PCR method was used to determine the blood samples before and after transplantation. The blood samples were measured by IMPDH1 and polymorphisms. [research results] in MPA patients, AUC _ & lt;0-24gt was detected in patients with severe intra-body exercise, AUC _ & AUC-24g