造血幹細胞移植患者におけるミコフェノール酸の個別化医療設計の確立

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【研究目的】近年、ミコフェノール酸(MPA)は造血幹細胞移植における移植片対宿主病(GVHD)や生着不全の予防に有用であることが報告され、京都大学医学部附属病院においても使用する症例が増加している。臓器移植においてMPAのPK/PD、及び遺伝子多型の影響が検討されているが、造血幹細胞移植に関する報告はほとんどなく、その詳細は不明である。そこで本研究では、造血幹細胞移植患者におけるMPAのPK/PD、及び遺伝子多型の影響を明らかにし、投与設計を行う際の指標として用いることを目的とした。【研究方法】造血幹細胞移植患者を対象に、MPAのプロドラッグであるミコフェノール酸モフェチルを投与開始後1、3週目において、内服前、内服1、2、4、8時間後に採血を行い、LC/MS/MS法を用いてMPAの血中濃度、及びMPAの薬効発現ターゲット分子であるイノシンモノリン酸脱水素酵素(IMPDH)の活性を測定した。また移植前、移植後5週目に採血を行い、リアルタイムPCR法を用いてIMPDH1及び2の遺伝子多型を測定した。【研究成果】MPAは血中濃度の個体間変動が大きく、臍帯血患者ではAUC_<0-24>を40μg・hr/mL以上に保つことが急性GVHDの抑制に繋がることが明らかとなった。またLC/MS/MS法を用いてIMPDH活性を高感度で測定出来る系を確立し、移植直後で白血球が非常に少ない検体においても、精度の良い測定をすることが可能であった。造血幹細胞移植患者においてもMPA血中濃度とIMPDH阻害に相関があることが明らかとなり、血中濃度が薬理効果と相関する可能性が示唆された。遺伝子多型は移植前、移植後5週目の末梢血を用いることで、ドナー、レシピエントそれぞれの多型を測定することが出来た。今後はMPA血中濃度、IMPDH活性、IMPDH遺伝子多型と臨床効果の関連性を明らかにする予定である。