動脈硬化進展におけるチロシンキナーゼの役割

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1)ラット大動脈由来培養血管平滑筋細胞(SMC)に、PDGF(1-10ng/ml)を添加すると、SMCの増殖は濃度依存性に亢進した(^3H-thymidine uptake)。またSMCの遊走能も濃度依存性に増加した(collagen type IVによるcoating下でのBoyden chamber法)。また培養上清へのMMP産生能も濃度依存性に増加した(gelatin zymography)。またPDGFの添加は、SMCの42、44、160kD蛋白の蛋白チロシンリン酸化反応(PTP)を引き起こした(抗リン酸化チロシン単クローン抗体によるウエスタンブロット分析)。2)phosphotyrosine phosphatase inhibitorであるvanadate(1-10μM)の添加によってもSMCの増殖能、遊走能、MMP産生量は濃度依存性に増加した。さらにPDGFとvanadateの同時添加は、おのおの単独投与に比較し、相乗的に細胞増殖、遊走、MMP産生を増加させた。またvanadateはPDGFによるSMCのPTPを促進した。3)これらの単独及び同時添加による細胞増殖作用、遊走能、MMP産生、PTPはいずれも、tyrosine kinase inhibitorであるgenistein添加により濃度依存的に抑制された。4)またMMP阻害剤であるtissue inhibitor of metalloproteinase(1,10-phenanthroline)はSMCのMMP産生を低下させるだけでなく、SMC増殖を抑制し、遊走能も抑制した。これらの結果から、チロシンリン酸化反応は、動脈硬化の進展に大きく関わっている平滑筋細胞の増殖亢進、遊走能亢進に密接に関与しており、またこの平滑筋細胞の増殖亢進、遊走能亢進の機序には、チロシンキナーゼによるMMP産生の促進が大きく関与していることが示された。