カテプシン類を特異的に阻害する新規ピロリノン誘導体の合成開発

特异性抑制组织蛋白酶的新型吡咯啉酮衍生物的合成开发

• 批准号: 08772022
• 负责人: 佐野 茂樹
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08772022/
• 关键词: カテプシン; ピロリノン; 酵素阻害; システインプロテアーゼ; ケトマロン酸ジエチル; 環化反応; σ対称分子

σ対称分子であるケトマロン酸ジエチルとプロピオル酸ジアニオンとの反応によりエチニル体を合成し、酵素認識部位として常法により別途合成したL-lle-L-Pro-OHあるいはL-lle-L-Pro-OBu′、L-Phe-NHBzlをアミド結合を介して導入した。次いで、含水エタノール水中1NKOHを用いる塩基性条件下に分子内環化させ、3-プロリン-2-オン誘導体へと変換することに成功した。3-ピロリン-2-オン環の5位に生じた新たな不斉炭素原子に由来するジアステレオ異性体は分離精製し、X線結晶解析の結果と化学変換による各誘導体間の構造の相関を基盤とし、それらの絶対配置を決定した。さらに、酵素阻害活性発現の機構解明のため、3-ピロリン-2-オン環のピロリジン環への還元、5位エチルエステルのベンジルアミドへの変換、5位水酸基のフッ素原子への変換、5位水素基のMOM化あるいはTES化等を実施した。また、3-プロリン-2-オン環をマレイミドやコハク酸イミド、フタルイミド、1,2,3,6-テトラヒドロフタルイミド、3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミドに置換した化合物も合成した。合成したすべてのカテプシン類阻害剤候補化合物について、カテプシンBおよびLの酵素加水分解反応に対する阻害活性を測定したところ、酵素認識部位としてL-lle-L-Pro-OHを有する5S-3-ピロリン-2-オン誘導体はカテプシンBに対して1×10^<-7>Mで91%という阻害活性を示した。さらに、カテプシンLに対しては1×10^<-5>Mにおいても全く阻害活性を示さなかったことから、本化合物はカテプシンBに対する特異的阻害剤として有望な候補化合物であることが明らかとなった。

σ asymmetric molecule Anti-oxidation and enzyme synthesis, enzyme recognition parts, regular methods, and other ways to combine成したL-lle-L-Pro-OHあるいはL-lle-L-Pro-OBu′, L-Phe-NHBzlをアミド Combined with をmediated して imported した. Intramolecular cyclization of 1NKOH in water containing 1NKOH in water with いる婩 under basic conditions was successful. The origin of 3-ピロリン-2-オンcyclic 5-bit raw material and the new carbon atoms are separated and refined. , the results of X-ray crystallography analysis and chemical transformation are used to determine the correlation between the structure of each inducer and the base plate, and the configuration of each inducer is determined.さらに, Enzyme inhibitor activity expression mechanism explained のため, 3-ピロリン-2-オンcyclic のピロリジンcyclic への元, 5-bit エチルエステルThe substitution of のベンジルアミドへの変, the substitution of のフッ element atom at the 5-position water acid group, the のMOMization of the 5-position water acid group あるいはTES, etc. are carried out.また, 3-プロリン-2-オンcyclic をマレイミドやコハク acid イミド, フタルイミド, 1,2,3,6-テSynthesis of トラヒドロフタルイミド, 3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミドにsubstituted した compound. Synthetic inhibitor candidate compounds, したすべてのカテプシン, について, カテプシンBおよびLのenzyme hydrolyzes the reaction inhibitory activity and determines the activity of the enzyme, and the enzyme recognizes the site L-lle-L-Pro-OHする5S-3-ピロリン-2-オンderivativeカテプシンBに対して1×10^<-7>Mで91%というBlock activity をshows した.さらに、カテプシンLに対しては1×10^<-5>Mにおいても全くblocking activityをshowさなかったことから, this compound, はカテプシンBに対する, is a promising candidate compound for specific inhibitory compounds, であることが明らかとなった.

项目成果

Yoshimitsu Nagao: "Syntheses and Reactions of the Diethyl α-Alkynylmalonates lnvolving the Generation of Corjugated Allenyl Esters as the Latent Active Species:A New Approach to the Development of Cysteine Proteinase lnhibitors" Tetrahedron Letters. 37・6.

Yoshimitsu Nagao：“涉及生成共轭烯基酯作为潜在活性物质的 α-炔基丙二酸二乙酯的合成和反应：开发半胱氨酸蛋白酶抑制剂的新方法”四面体快报 37・6。