生体模倣反応や特異物性を分子設計の基盤とするカテプシン類阻害剤の合成開発

利用仿生反应和特定物理性质作为分子设计的基础来合成开发组织蛋白酶抑制剂

• 批准号: 09273244
• 负责人: 長尾 善光
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09273244/
• 关键词: カテプシン; 酵素阻害剤; SH酵素; 反応カスケード; ピロリノン; アレニルエステル; 非結合性相互作用; X線結晶解析

筆者らはα-アルキニルマロン酸ジエチルエステル体が酵素によりあるいは非酵素的に加水分解・脱炭酸反応を経由して共役アレニルエステル体に誘導されることを期待し、パパインタイプのSH酵素カテプシンB、Lの特異的阻害剤の開発を試みた。デザイン合成した各種α-アルキニルマロン酸ジエチルエテル体はアルカリ加水分解条件下に期待通りのカスケード様反応が極めて容易に進行することが明らかとなった。認識部位としてL-Pro-L-Ileが結合しているカスケード様反応生成物であるピロリノン誘導体は人肝臓カテプシンBを特異的かつ強力に阻害した。筆者らは最近S・・・X(X=N,O,S,ハロゲン)、CH・・・π、CH・・・O相互作用を有する分子の合成開発及びその証明と生物活性への寄与ならびに応用研究に興味をいだいている。3つのアンジオテンシンII受容体拮抗作用物質のX線結晶解析を行ったところ全ての化合物においてS・・・O close contact(2.542-2.610Å)が観察された。S・・・O相互作用の安定性は簡単なモデル化合物を合成し、それらのX線結晶解析と種々のレベルでのab initio MO計算によって証明した。現在この様な相互作用を有する分子のカテプシン類阻害剤開発への応用研究を展開している。

The author ら は alpha ア ル キ ニ ル マ ロ ン acid ジ エ チ ル エ ス テ ル body が enzyme に よ り あ る い は non enzyme に hydrolytic decomposition, decarburization acid reverse 応 を 経 by し て ア total service レ ニ ル エ ス テ ル body に induced さ れ る こ と を expect し, パ パ イ ン タ イ プ の SH enzyme カ テ プ シ ン B, L の specific resistance against tonic の open 発 を try み た. デ ザ イ ン synthetic し た various alpha ア ル キ ニ ル マ ロ ン acid ジ エ チ ル エ テ ル body は ア ル カ リ hydrolysis conditions に expect tong り の カ ス ケ ー ド others against 応 が extremely め て に easier to す る こ と が Ming ら か と な っ た. Know parts と し て L - Pro - L - Ile が combining し て い る カ ス ケ ー ド others against 応 products で あ る ピ ロ リ ノ ン induced は body liver viscera カ テ プ シ ン B を specific か つ powerful に resistance against し た. The author ら は recently S... X (X = N, O, S, ハ ロ ゲ ン), CH... PI, CH... O interactions を す る molecular の synthetic open 発 and び そ の prove と bioactive へ の send な ら び に 応 with research interests を に い だ い て い る. 3 つ の ア ン ジ オ テ ン シ ン II subjected to let body antagonism material の X-ray crystal analysis line を っ た と こ ろ full て の compound に お い て S... O close contact (2.542-2.610 - A) が 観 examine さ れ た. S... O interactions の stability は Jane 単 な モ デ を ル compounds synthesis し, そ れ ら の X-ray analytical と kind of crystallization 々 の レ ベ ル で の ab initio MO calculation に よ っ て prove し た. Now こ の others な を interaction with す る molecular の カ テ プ シ ン class resistance against tonic open 発 へ の 応 with study を started し て い る.

项目成果

Yoshimitsu Nagao: "Intramolecular Nonbonded S・・・O Interaction Recognized in Acyliminothiadiazoline Derivatives as Angiotensin II Receptor Antagonists and Related Compounds" J.Am.Chem.Soc.120・(in press). (1998)

Yoshimitsu Nagao：“在酰亚胺噻二唑啉衍生物中识别出分子内非键合 S...O 相互作用作为血管紧张素 II 受体拮抗剂和相关化合物”J.Am.Chem.Soc.120·（出版中）。