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抗エイズ薬のリンパ組織指向化に関する薬物動態学的研究

抗艾滋病药物淋巴组织靶向药代动力学研究

基本信息

批准号：
08772149
负责人：
安井裕之
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08772149/
关键词：
抗エイズ薬薬物動態学リンパ組織薬物代謝消化管吸収

项目摘要

1)in vitroにおけるHIVプロテアーゼ阻害剤の代謝クリアランスの測定HIVプロテアーゼ阻害剤として、現在アメリカのFDAにおいて臨床試験中であるKNI-272を取り挙げ、NADPH産生系ラット肝ミクロゾームを用いて肝臓での代謝機構に関する試験を行った。代謝反応後のミクロゾームから代謝物を抽出し、逆相系、HPLCにより分離定量した。5種類の代謝物が確認され、主代謝物は、KNI-272の水酸化体およびグルクロン酸抱合体と推測された。ケトコナゾールの添加により本薬物の代謝が顕著に抑制されたことから、代謝に関与する主な酵素種はCYP 3Aであることが示唆された。2)in vitroにおけるHIV逆転写酵素阻害剤の消化管吸収の部位特異性HIV逆転写酵素阻害剤として、現在の臨床治療において最も汎用されているzidovudine(AZT)を取り上げ、ラット消化管を用いたclosed loop法により消化管吸収の部位特異性に関する試験を行った。各部位に投与後の血中濃度推移から薬物速度論パラメータを算出し、吸収率と吸収速度を評価した。AZTは小腸の各部位から速やかに吸収されたが、大腸における吸収性は良好ではなかった。回腸部においてもAZTは安定であり、吸収性は良好でであった。パイエル板や腸管膜リンパを介したリンパ指向性を実現するためには、回腸部において放出される制御機構を組み込んだAZTと高分子(ミセル等)との分子集合体製剤が有望であると考察された。

1) Determination of metabolic status of HIV inhibitors in vitro and current FDA clinical trials using KNI-272 as a marker, NADPH production system and metabolic mechanisms. Metabolite extraction, reverse-phase system, HPLC separation and quantification Five metabolites were identified, the main metabolite was identified, and the hydrate of KNI-272 was identified. The main enzyme CYP3A is the inhibitor of metabolism. 2) site-specific HIV reverse transcription enzyme inhibitors for digestive tract uptake in vitro HIV reverse transcription enzyme inhibitors are currently most commonly used in clinical therapy with zidovidine (AZT) as an upward-looking, closed-loop approach for site-specific tests related to digestive tract uptake. The blood concentration change after injection in each part is calculated according to the absorption rate and absorption speed. AZT has good absorption properties in all parts of the small intestine and the large intestine. Ileum part The research on the molecular assembly of AZT and polymer is expected.