薬剤性パーキンソニズムの構造活性相関論的予測-ドパミンレセプター結合占有率とカタレプシ-発現との関係からのアプローチ-

药物性帕金森病的构效关系预测 - 从多巴胺受体结合占用与僵住症表达之间的关系出发 -

• 批准号: 08772165
• 负责人: 伊藤 清美
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08772165/
• 关键词: 薬剤性パーキンソニズム; カタレプシ-; ドパミンレセプター; アセチルコリンレセプター; レセプター結合占有率

ドパミンD_2およびD_2レセプターに対して非選択的に結合して遮断する薬物により発現するカタレプシ-を定量的に予測するために、それぞれのレセプターに選択的に結合するリガンドであるSCH23390およびネモナプリドのレセプター結合占有率とカタレプシ-強度の関係を検量線として使用した。SCH23390およびネモナプリドを同時投与した場合、それぞれの単独投与時と比較してカタレプシ-は相乗的に増強されことから、D_1およびD_2レセプター間の相互作用を考慮したモデルを構築した。薬剤性発現パーキンソニズムを発現するまたは発現する可能性がある薬物(ハロペリドール、フルナリジン、マニジピン、オキサトミド、ヒドロキシジン、メクリジン、ホモクロルシクリジン)についてカタレプシ-とドパミンレセプター結合占有率を測定し、本ダイナミックモデルよりその強度を推定し、実測値と比較した。全ての薬物が両ドパミンレセプターに結合することが示されたが、ハロペリドール、フルナリジン、マニジピン、オキサトミドではカタレプシ-が多かれ少なかれ発現したのに対し、ヒドロキシジン、メクリジン、ホモクロルシクリジンではカタレプシ-を発現しなかった。本ダイナミックモデルによるカタレプシ-予測値は観測値を過大評価したことから、薬物自身にカタレプシ-減弱作用がある可能性が示唆された。その一つとして薬物自身の抗コリン作用を定量的に見積もるために、SCH23390およびネモナプリドとスコポラミンをそれぞれ同時に投与し、このさきのmAChレセプター結合占有率とカタレプシ-変化量の関係をmAChレセプターによるカタレプシ-減弱に関する検量線とした。これにより上記7薬物についてカタレプシ-予測値を補正したところ、観測値に近付いた。以上より、薬物によるカタレプシ-の強度の定量的予測には、ドパミンD_1、D_2およびmAChレセプターへの結合占有率とレセプター間の相乗作用を考慮したダイナミックモデルが有用であることが示された。

D_2 and D_2 are used to measure the relationship between the binding occupancy and the intensity of non-selective binding, and the relationship between the binding occupancy and the intensity of selective binding. SCH23390 is constructed to take into account the interaction between D_1 and D_2 and to increase the strength of SCH 23390 and D_2 when they are simultaneously cast and when they are individually cast. The probability of occurrence of a chemical reaction is determined by measuring the binding occupancy rate of a chemical reaction, estimating the strength of the chemical reaction, and comparing the measured values. All the chemicals in the product are combined with each other, such as the product, the product. The possibility of over-evaluation of the predicted value of the drug itself is indicated. A quantitative analysis of the anti-drug effect of the compound itself is presented in the following paragraphs: (1) The concentration of the compound in the SCH23390 medium and the concentration of the compound in the SCH23390 medium are measured simultaneously with the concentration of the compound in the SCH23390 medium and the concentration of the compound in the SCH23390 medium and the concentration in the SCH23390 medium. The above seven items are listed in the table below. The quantitative prediction of the intensity of the above compounds is based on the consideration of the interaction between the binding occupancy and the interaction between the D_1 and D_2 molecules.

项目成果

K.Haraguchi: "Catalepsy induced by manidipine, a calcium channel blocker, in mice." Journal of Pharmacy and Pharmacology. 48. 429-432 (1996)

K.Haraguchi：“马尼地平（一种钙通道阻滞剂）在小鼠中引起僵直症。”