薬物代謝阻害に基づく薬物間相互作用の定量的予測-阻害様式を考慮した予測方法の確立をめざして-

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CYP3A4により代謝されるミダゾラムの経口投与後の血中濃度は、臨床において、エリスロマイシン(EM)およびクラリスロマイシン(CAM)の併用では大きく上昇するのに対し、アジスロマイシン(AZM)の併用では、相互作用の程度は非常に小さいことが報告されている。マクロライド系抗生物質によるCYP3A4の阻害機構は、阻害剤の代謝物が酵素と共有結合し不可逆的な阻害を起こす、いわゆるmechanism-based inhibitionである。そこで本研究では、阻害様式を考慮したモデルによりin vitro試験からin vivo薬物間相互作用を定量的に予測する方法論について検討した。NADPH存在下ヒト肝ミクロソームを、種々の濃度のEM、CAMあるいはAZMと共に37℃でプレインキュベーションした後、ミダゾラムを添加し、3分間インキュベーションを行った。生成したミダゾラムのα位および4位水酸化代謝物をHPLCにより定量し、酵素不活化に関する速度論パラメータを求めた。マクロライド系抗生物質濃度および酵素とのプレインキュベーション時間に依存して、ミダゾラムのα位および4位水酸化反応は同程度に阻害され、阻害の程度はEM、CAMに比べてAZMでは非常に小さかった。得られたパラメータと、マクロライド系抗生物質とミダゾラムの体内動態パラメータの報告値を生理学的薬物速度論モデルに代入し、in vivo相互作用のシミュレーションを行った結果、ミダゾラムのAUCはEM(500mgt.i.d.5days)の併用により約3.7倍、CAM(250mg b.i.d.5days)の併用では約2.3倍上昇するのに対し、AZM(500mgo.d.3days)の併用ではほとんど変化がないことが予測され、臨床の報告とほぼ一致した。以上の結果から、マクロライド系抗生物質において、この方法論の妥当性が示唆された。