薬物代謝阻害に基づく薬物間相互作用の定量的予測-阻害様式を考慮した予測方法の確立をめざして-

基于药物代谢抑制的药物间相互作用的定量预测 - 旨在建立考虑抑制模式的预测方法 -

• 批准号: 11771501
• 负责人: 伊藤 清美
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11771501/
• 关键词: 薬物間相互作用; 代謝阻害; in vitro; in vivo; mechanism-based inhibition; マクロライド系抗生物質; ミダゾラム; 5-fluorouracil; sorivudine

CYP3A4により代謝されるミダゾラムの経口投与後の血中濃度は、臨床において、エリスロマイシン(EM)およびクラリスロマイシン(CAM)の併用では大きく上昇するのに対し、アジスロマイシン(AZM)の併用では、相互作用の程度は非常に小さいことが報告されている。マクロライド系抗生物質によるCYP3A4の阻害機構は、阻害剤の代謝物が酵素と共有結合し不可逆的な阻害を起こす、いわゆるmechanism-based inhibitionである。そこで本研究では、阻害様式を考慮したモデルによりin vitro試験からin vivo薬物間相互作用を定量的に予測する方法論について検討した。NADPH存在下ヒト肝ミクロソームを、種々の濃度のEM、CAMあるいはAZMと共に37℃でプレインキュベーションした後、ミダゾラムを添加し、3分間インキュベーションを行った。生成したミダゾラムのα位および4位水酸化代謝物をHPLCにより定量し、酵素不活化に関する速度論パラメータを求めた。マクロライド系抗生物質濃度および酵素とのプレインキュベーション時間に依存して、ミダゾラムのα位および4位水酸化反応は同程度に阻害され、阻害の程度はEM、CAMに比べてAZMでは非常に小さかった。得られたパラメータと、マクロライド系抗生物質とミダゾラムの体内動態パラメータの報告値を生理学的薬物速度論モデルに代入し、in vivo相互作用のシミュレーションを行った結果、ミダゾラムのAUCはEM(500mgt.i.d.5days)の併用により約3.7倍、CAM(250mg b.i.d.5days)の併用では約2.3倍上昇するのに対し、AZM(500mgo.d.3days)の併用ではほとんど変化がないことが予測され、臨床の報告とほぼ一致した。以上の結果から、マクロライド系抗生物質において、この方法論の妥当性が示唆された。

CYP3A4 metabolizes and metabolizes the protein in the blood after oral administration. The concentration of CYP3A4 in the blood after oral administration is higher than that in the clinic. The combination of CYP3A4 and CYP3A4 increases greatly. The combination of CYP3A4 and CYP3A4 increases greatly. The interaction between CYP3A4 and CYP3A4 is lower than that in the clinic. CYP3A4 inhibitors, inhibitors, metabolites, enzyme co-binding, irreversible inhibition, mechanism-based inhibition In this study, we consider the methodology for the prediction of quantitative interactions between organisms in vitro and in vivo. In the presence of NADPH, the concentration of EM, CAM and AZM was determined at 37℃. The production of α-and 4-position hydrated metabolites by HPLC was quantified and determined by enzyme inactivation. The concentration of the antibiotic substance is dependent on the enzyme and enzyme activation time. The water acidification reaction at the α-and 4-positions of the enzyme is inhibited to the same extent, and the degree of inhibition is very small compared to that of EM and CAM. In vivo dynamics of antibiotics, in vivo dynamics of antibiotics, in vivo dynamics of (500 mg b.i.d.5 days), CAM(250mg b.i.d.5 days), AZM (500 mg b.i.d.3 days), AZM(500 mg b.i.d.5 days), AZM(500 mg b.d.3 days), AZM(500 mg b.d.d.3 days), AZM (500 mg b The above results show that the method is appropriate for antibiotics.

项目成果

伊藤清美: "消化管吸収におけるCYP3A4とP-糖蛋白質の定量的寄与率とキネティックモデル"月刊薬事. 43(3). 596-601 (2001)

伊藤清美：“CYP3A4和P-糖蛋白在胃肠道吸收中的定量贡献率和动力学模型”月刊药事43（3）596-601（2001）。

S.Kanamitsu: "Quantitative prediction of in vivo drug-drug interactions from in vitro data : Effects of active transport of inhibitors into the liver."Altern.Animal Test.EXperiment.. 7(1). 23-29 (2000)

S.Kanamitsu：“根据体外数据定量预测体内药物-药物相互作用：抑制剂主动转运至肝脏的影响。”Altern.动物测试.实验.. 7(1)。

S.Kanamitsu: "Prediction of in vivo drug-drug interactions based on mechanism-based inhibition from in vitro data: Inhibition of 5-fluorouracil wetabolism by (E)-5-(2-bromovinyl) uracil."Drug Metab. Dispos.. (in press). (2000)

S.Kanamitsu：“根据体外数据基于机制的抑制来预测体内药物相互作用：(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶对 5-氟尿嘧啶代谢的抑制。”药物代谢。

伊藤清美: "CYP と Mechanism-based inactivation(キネティックモデル)"月刊薬事. 43(3). 502-506 (2001)

Kiyomi Ito：“CYP 和基于机制的失活（动力学模型）”月刊 43(3)（2001）。

S.Kanamitsu: "Quantitative prediction of in vivo drug-drug interactions from in vitro data based on physiological pharmocokinetics: Use of maximum unbound concentration of inhibitor at the in let to the liver."Pharm. Res.. (in press). (2000)

S.Kanamitsu：“基于生理药代动力学的体外数据定量预测体内药物-药物相互作用：在肝脏入口处使用最大未结合浓度的抑制剂。”