In vitro実験によるin vivo薬物間相互作用の予測 ーレセプター結合占有理論に基づく薬効予測法の開発ー

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薬物代謝のmechanism-based inhibitionが生じる場合のin vivoの相互作用をin vitro試験から定量的に予測することを目的とし、CYP3Aによるtriazolam代謝におよぼすerythromycinの阻害を例にあげた。ヒト肝ミクロソームを用いて、CYP3A関与の代謝経路としてα-および4-OH triazolamをインキュベーション:3minで定量し、erythromycin濃度とNADPH存在下erythromycinとミクロソームとのプレインキュベーション時間の影響を検討した。プレインキュベーション時間:0minではほとんど阻害が観察されなかったのに対して、プレインキュベーション時間依存的に阻害が増強された。また、その阻害率とCO差スペクトルにより求めた残存している活性型CYP3A濃度に非常に良い相関があることからも、erythromycinの阻害には競合阻害の影響はほとんど認められず、その大部分がmechanism-based inhibitionによることが示唆された。k_<inact>とK′appに表される阻害のkineticparameterはそれぞれ0.0644min^<-1>、19.3μM(α-OH pathway)、0.0584min^<-1>22.2μM(4-OHpathway)であった。これらの値と文献情報より得られたtriazolamとerythromycinの薬物動態パラメータを用いて、生理学的フローモデルによりin vivoの相互作用を定量的に予測した結果、erythromycinの前投与(1g/day,t.i.d.,3days,po)によりtriazolamのAUCpoは1.8倍に増加することが予測され、in vivoにおける報告値とよく一致した。このtriazlam予測濃度推移は、erythromycinの吸収速度定数と肝臓におけるKp値に依存せずほぼ同等なものであり、in vivoの相互作用をよく説明できた。