In vitro実験によるin vivo薬物間相互作用の予測 ーレセプター結合占有理論に基づく薬効予測法の開発ー

利用体外实验预测体内药物相互作用 -开发基于受体结合占据理论的药效预测方法-

• 批准号: 09772049
• 负责人: 伊藤 清美
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09772049/
• 关键词: 薬物間相互作用; 代謝阻害; in vitro; in vivo; mechanism-based inhibition; triazolam; erythromycin; 能動輸送

薬物代謝のmechanism-based inhibitionが生じる場合のin vivoの相互作用をin vitro試験から定量的に予測することを目的とし、CYP3Aによるtriazolam代謝におよぼすerythromycinの阻害を例にあげた。ヒト肝ミクロソームを用いて、CYP3A関与の代謝経路としてα-および4-OH triazolamをインキュベーション:3minで定量し、erythromycin濃度とNADPH存在下erythromycinとミクロソームとのプレインキュベーション時間の影響を検討した。プレインキュベーション時間:0minではほとんど阻害が観察されなかったのに対して、プレインキュベーション時間依存的に阻害が増強された。また、その阻害率とCO差スペクトルにより求めた残存している活性型CYP3A濃度に非常に良い相関があることからも、erythromycinの阻害には競合阻害の影響はほとんど認められず、その大部分がmechanism-based inhibitionによることが示唆された。k_<inact>とK′appに表される阻害のkineticparameterはそれぞれ0.0644min^<-1>、19.3μM(α-OH pathway)、0.0584min^<-1>22.2μM(4-OHpathway)であった。これらの値と文献情報より得られたtriazolamとerythromycinの薬物動態パラメータを用いて、生理学的フローモデルによりin vivoの相互作用を定量的に予測した結果、erythromycinの前投与(1g/day,t.i.d.,3days,po)によりtriazolamのAUCpoは1.8倍に増加することが予測され、in vivoにおける報告値とよく一致した。このtriazlam予測濃度推移は、erythromycinの吸収速度定数と肝臓におけるKp値に依存せずほぼ同等なものであり、in vivoの相互作用をよく説明できた。

The mechanism-based inhibition of drug metabolism occurs when interactions in vivo occur, and in vitro assays are used to quantify the effects of triazolam metabolism on CYP3A. To investigate the effects of erythromycin concentration and NADPH on the metabolic pathway of CYP3A and α-and 4-OH triazolam in the presence of NADPH. Time:0 min. Time dependent resistance increases when the resistance increases. The inhibition rate of erythromycin and the inhibition rate of CO are highly correlated with the concentration of active CYP3A. The kinetic parameters of k<inact>_p were 0.0644min^<-1>, 19.3μM(α-OH pathway), 0.0584min^<-1>22.2μM(4-OH pathway). The results of quantitative prediction of interactions between triazolam and erythromycin in vivo were obtained from literature information. The results of quantitative prediction of interactions between triazolam and erythromycin in vivo were compared with those of (1 g/day,t.i.d., 3 days,po) AUCpo of triazolam increased by 1.8 times, and the prediction value was consistent with the report value in vivo. The predicted concentration of triazlam is dependent on the absorption rate of erythromycin and the interaction in vivo.

项目成果

杉山雄一: "抗癌剤の相互作用-これからの抗癌剤治療戦略-" 医薬ジャーナル社, 222 (1998)

Yuichi Sugiyama：“抗癌药物的相互作用 - 未来的抗癌药物治疗策略”Iyaku Journalsha，222（1998）

K.Haraguchi: "Prediction of drug-induced catalepsy based on dcpamine D_1,D_2 and mAch receptor occupancy." Drug Metab.Dispos.25(6). 675-684 (1997)

K.Haraguchi：“根据 dcpamine D_1、D_2 和 mAch 受体占用情况预测药物引起的僵直症。”

K.Haraguchi: "Catalepsy induced by calcium channel blockers in mice." Biopharm.Drug Dispos.(in press). (1998)

K.Haraguchi：“钙通道阻滞剂引起小鼠僵直症。”

K.Ito: "Quantitative prediction of in vivo drug clearance and drug interactions from in vitro data on metabolism together with binding and transport." Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.38. 461-499 (1998)

K.Ito：“根据代谢以及结合和转运的体外数据定量预测体内药物清除和药物相互作用。”

K.Ito: "Pharmacokinetic analysis of benzodiazepine repeptor binding of [^<123>I]iomazenil in human brain." Pharm.Res.14(8). 999-1003 (1997)

K.Ito：“[^123I]iomazenil 在人脑中苯二氮卓受体结合的药代动力学分析。”