小腸および肝臓における薬物間相互作用の定量的予測

小肠和肝脏中药物相互作用的定量预测

• 批准号: 16790111
• 负责人: 伊藤 清美
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Hoshi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790111/
• 关键词: 薬物間相互作用; 薬物代謝; 肝臓; 遺伝多型

薬物代謝阻害に基づく薬物間相互作用の程度は、一般に、薬物の血中濃度-時間曲線下面積(AUC)の上昇率で示される。薬物が特定の酵素による代謝のみで消失し、その酵素が可逆的に阻害される場合、AUCの上昇率は、酵素の阻害定数(Ki値)と阻害剤(併用薬)の濃度とから見積もることができる。この阻害剤濃度として循環血中濃度のみを用いるとAUC上昇率は過小評価される場合が多く、経口投与後初期に消化管から肝臓に流入する濃度を考慮して算出した肝臓入口における濃度を用いる必要性が示されている。しかし、肝臓入口における濃度を用いた場合、相互作用が生じるのに生じないと予測してしまうfalse negativeな予測は避けられるものの、false positiveな予測が多く生じることが明らかとなった。この原因の一つとして、多くの場合に薬物の消失経路が単一ではないことが挙げられる。そこでまず、消失経路全体の中で阻害を受ける酵素によって代謝される割合(fm)がAUC上昇率の予測値に及ぼす影響をシミュレーションにより検討したところ、fmが1より少しでも小さくなると、予測値は大きく変化することが明らかとなった。次に、遺伝多型が報告されている酵素であるCYP2D6で代謝される薬物について、extensive metaboliserとpoor metaboliserにおけるAUCの比からCYP2D6に関するfmを算出した。その値を用いて上述のAUC上昇率を再計算した結果、多くの薬物について実測値と予測値は近い値となった。すなわち、fmを考慮することによりAUC上昇率の過大評価を避けることが可能であり、相互作用の予測性が向上することが明らかとなった。

The extent of base-drug interactions for metabolic inhibition of a drug is generally indicated by the increase rate of the area under the concentration-time curve (AUC) of the drug in blood. When a substance is metabolized by a specific enzyme, the enzyme is reversibly inhibited, and the AUC increases at a rate equal to the enzyme inhibition value (Ki) and the inhibitor concentration. When the concentration of the inhibitor is too low, the AUC increase rate is too small. When the concentration of the inhibitor is too low, the concentration of the inhibitor in the digestive tract is too small to calculate the concentration of the inhibitor in the liver inlet. When the concentration at the liver inlet is used, the interaction is generated, the prediction is false, the prediction is negative, the prediction is false, and the prediction is multiple. The reason for this is that there are many cases where the substance disappears. In the case of the loss of all enzymes in the circuit, the estimated increase rate of AUC and the estimated increase rate of FM are reduced. The ratio of AUC to CYP2D6 was calculated for CYP2D6-related enzymes, extensive metaboliser and poor metaboliser. The AUC rise rate is recalculated according to the above values. The estimated values are close to the estimated values. For example, if you consider that the increase rate of AUC is too high, you may avoid it, and the predictability of interaction is too high.

项目成果

薬物相互作用の定量的予測をめざして

旨在定量预测药物相互作用

• 发表时间: 2004
• 期刊: 薬剤学 64(1)
• 作者: Kiyomi Ito;Hayley S.Brown;Alexandra Galetin;Hayley S.Brown;Helen C.Rawden;Kiyomi Ito;Kiyomi Ito;Aleksandra Galetin;伊藤 清美
• 通讯作者: 伊藤 清美

Prediction of in vivo drug-drug interactions from in vitro data : Impact of incorporating parallel pathways of elimination and inhibitor absorption rate constant.

根据体外数据预测体内药物相互作用：合并平行消除途径和抑制剂吸收速率常数的影响。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Drug Metab.Rev. 37(S1)
• 作者: Kiyomi Ito;Hayley S.Brown
• 通讯作者: Hayley S.Brown

薬物間相互作用のin vitro試験からの予測

通过体外试验预测药物相互作用

• 发表时间: 2004
• 期刊: 臨床薬理 35(2)
• 作者: Kiyomi Ito;Hayley S.Brown;Alexandra Galetin;Hayley S.Brown;Helen C.Rawden;Kiyomi Ito;Kiyomi Ito;Aleksandra Galetin;伊藤 清美;伊藤 清美
• 通讯作者: 伊藤 清美

「医薬品の相互作用-その虚像と実像・科学的実証を求めて-」薬物間相互作用のin vitro試験からの予測

“药物相互作用 - 寻找虚拟和真实的图像和科学证据 -” 药物-药物相互作用体外测试的预测

• 发表时间: 2004
• 期刊: 臨床医薬 20(6)
• 作者: Kiyomi Ito;Hayley S.Brown;Alexandra Galetin;Hayley S.Brown;Helen C.Rawden;Kiyomi Ito;Kiyomi Ito;Aleksandra Galetin;伊藤 清美;伊藤 清美;伊藤 清美
• 通讯作者: 伊藤 清美

Microsomal prediction of in vivo clearance and associated interindividual variability of six benzodiazepines in humans.

人体六种苯二氮卓类药物体内清除率和相关个体间变异的微粒体预测。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Xenobiotica 35(6)
• 作者: Kiyomi Ito;Hayley S.Brown;Alexandra Galetin;Hayley S.Brown;Helen C.Rawden
• 通讯作者: Helen C.Rawden