In vitro and in vivo analyses of the specific role of NLRP3 in the pathogenesis of fibrosis in non-alcoholic Steatohepatitis
NLRP3在非酒精性脂肪性肝炎纤维化发病机制中具体作用的体外和体内分析
基本信息
- 批准号:416742891
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Fellowships
- 财政年份:2018
- 资助国家:德国
- 起止时间:2017-12-31 至 2021-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its progressive form nonalcoholic steatohepatitis (NASH) show an increasing prevalence worldwide, mainly because of an increased prevalence of the well-established risk factors obesity and diabetes mellitus. Years after the onset of NAFLD/NASH a subset of patients progresses to liver fibrosis and liver cirrhosis and is at high risk of developing hepatocellular carcinoma (HCC). New data predict NASH to be the most common cause for the development of HCC worldwide within the next years.The pathophysiological pathways of progression of NASH leading to liver fibrosis and liver cirrhosis are not fully clarified up to now. The most common pathophysiological model implicates a central role of hepatic inflammation, especially the NLRP3 inflammasome. Published data of the guest laboratory of Prof. Feldstein showed a major importance of NLRP3 inflammasome activation in developing liver fibrosis in the context of NASH. Persistent activation of NLRP3 leads to continuous hepatic inflammation and activation of hepatic stellate cells (HSC) as well as liver fibrosis.This proposal hypothesizes the molecular activation of HSC via NLRP3 as the main signalling pathway during fibrogenesis in NASH. Using knock-in and knockout mice models as well as in vitro experiments the main aim of this research project is to identify the mechanisms and signalling of NLRP3-dependent activation of HSC during fibrogenesis.The data obtained by this research project will contribute to a better understanding of fibrogenesis in NASH and may reveal a new therapeutic strategy for the medical treatment of NASH patients.
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其进行性形式非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在全球范围内的患病率不断增加,主要是因为公认的风险因素肥胖和糖尿病的患病率增加。在NAFLD/NASH发作后数年,一部分患者进展为肝纤维化和肝硬化,并且处于发展肝细胞癌(HCC)的高风险中。新的研究数据表明,NASH将成为未来几年内全球范围内HCC发生的最常见原因,但NASH进展至肝纤维化和肝硬化的病理生理学途径尚未完全阐明。最常见的病理生理学模型涉及肝脏炎症,特别是NLRP 3炎性体的中心作用。Feldstein教授客座实验室的已发表数据显示,在NASH背景下,NLRP 3炎性小体激活在肝纤维化发展中具有重要意义。NLRP 3的持续激活导致持续的肝脏炎症和肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)的激活以及肝纤维化,本研究假设HSC通过NLRP 3的分子激活是NASH纤维化发生过程中的主要信号通路。本研究采用基因敲入和基因敲除小鼠模型以及体外实验,旨在明确NLRP 3依赖性激活HSC在肝纤维化发生过程中的作用机制和信号转导途径,为进一步了解NASH的肝纤维化机制和药物治疗NASH提供新的思路。
项目成果
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