HCV慢性肝炎の慢性化メカニズムにおけるTCRアンタゴニズムの検討

TCR拮抗作用在HCV慢性肝炎慢性机制中的探讨

• 批准号: 09770374
• 负责人: 金子 隆志
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09770374/
• 关键词: 慢性肝炎; C型肝炎ウイルス; T細胞受容体; 細胞障害性T細胞; 免疫学; アンタゴニズム

我々は、肝炎の増悪を認めている患者に発見された細胞障害性T細胞の変異エピトープが、弱いアゴニストであり、細胞障害活性が弱め、かつ少量のこの変異エピトープが、細胞障害活性においてTCRアンタゴニズムを示すことをT細胞株における実験で明らかにしてきた。さらにC型慢性肝炎患者の末梢血より細胞障害性T細胞を誘導する実験において、TCRアンタゴニストである変異ペプチドを野性株エピトープの1/1000量加えることで、細胞障害性T細胞数が絶対数において最大で1/30にまで減少し、細胞障害活性がアッセイに持ち込まれる細胞数を補正してすら、30%までに落ち込むことを明らかにした。これは細胞内でRNAウイルスが増殖する中で変異を起こし、わずか1/1000量の変異体が出現することにより、生体内の対ウイルス免疫反応が著明に障害されることを意味するシュミレーション実験である。この機構によりウイルスは生体内でheterogenousに生存するだけで、慢性化へとつながる大きなadvantageを得ていることとなる。そこで体内のウイルスが変異体に置き換わったと思われるC型慢性肝炎患者において細胞障害性T細胞がどう変化しているかを観察した。予測されたとおり、現時点のウイルスとなっている変異体による細胞障害性T細胞の誘導を行った場合、変異体のみを認識し、まったくもとの野性株エピトープを認識しない細胞障害性T細胞のみが誘導された。また変異体に対して野性株エピトープを加えることによるTCRアンタゴニズムは観測されなかった。これはいわゆるTCRアンタゴニズムのミラーイメージと予測されていたものであり、宿主免疫系の選択技を狭めることにより慢性感染成立に寄与していると考えられていたが、その成立が明らかとなった。

I 々 は, hepatitis の raised 悪 を recognize め て い る patients に 発 see さ れ た cells handicap of sexual T cells の - different エ ピ ト ー プ が, weak い ア ゴ ニ ス ト で あ り, cell handicap of active が weak め, か つ small の こ の - different エ ピ ト ー プ が, cell handicap of active に お い て TCR ア ン タ ゴ ニ ズ ム を shown す こ と を T cell lines に お け る be 験 で Ming ら か に し Youdaoplaceholder0 た た. さ ら に よ の peripheral blood of patients with chronic hepatitis C who り cells handicap of sexual T cells induced す を る be 験 に お い て, TCR ア ン タ ゴ ニ ス ト で あ る - different ペ プ チ ド を wild strains エ ピ ト ー プ の amount plus 1/1000 え る こ と で, cell handicap of T cell count が absolutely dominated に お い て で largest 1/30 に ま で handicap し, cells activity が ア ッ セ イ に hold ち 込 ま れ る cell number を corrected し て す ら, 30% ま で に fall ち 込 む こ と を Ming ら か に し た. こ れ は で RNA in the cell ウ イ ル ス が raised colonization す る in で - different を up こ し, わ ず か の 1/1000 quantity - variants appear が す る こ と に よ り, born in vivo の ウ seaborne イ ル ス immune against 応 が zhao Ming に handicap of さ れ る こ と を mean す る シ ュ ミ レ ー シ ョ ン be 験 で あ る. こ の institutions に よ り ウ イ ル ス は born in vivo で heterogenous に survival す る だ け で, chronic へ と つ な が る big き な advantage を must て い る こ と と な る. そ こ で body の ウ イ ル ス が - variant に buy き in わ っ た と think わ れ る in patients with chronic hepatitis C に お い て cells handicap of sexual T cells が ど う variations change し て い る か を 観 examine し た. To measure さ れ た と お り, current の ウ イ ル ス と な っ て い る - variant に よ る cells handicap of sexual T cell line の induced を っ た occasions, 1 - の み を し, ま っ た く も と の wild strains エ ピ ト ー プ を know し な い cells handicap of sexual T cells の み が induced さ れ た. ま た - variant に し seaborne て wild strains エ ピ ト ー プ を plus え る こ と に よ る TCR ア ン タ ゴ ニ ズ ム は 観 measuring さ れ な か っ た. こ れ は い わ ゆ る TCR ア ン タ ゴ ニ ズ ム の ミ ラ ー イ メ ー ジ と be さ れ て い た も の で あ り, host immune system の sentaku skill を narrow め る こ と に よ り に send the chronic infection and し て い る と exam え ら れ て い た が, そ の established が Ming ら か と な っ た.

项目成果

Kaneko,Takashi: "Impaired induction of cytotoxic T lymphocytes by antagonism of a weak agonist borne by a variant hepatitis C virus epitope" European Journal of Immunology. 27. 1782-1787 (1997)

Kaneko，Takashi：“丙型肝炎病毒表位变异所携带的弱激动剂的拮抗作用损害了细胞毒性 T 淋巴细胞的诱导”《欧洲免疫学杂志》。

Ando, Kazuki: "Perforin, Fas/Fas ligand, TNF-a pathways as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis C virus-specfic human CTL" Jornal of Immunology. 158. 5283-5291 (1997)

Ando, Kazuki：“穿孔素、Fas/Fas 配体、TNF-a 途径作为丙型肝炎病毒特异性人 CTL 的特异性和旁观者杀伤机制”《免疫学杂志》。

Hiroishi, Kazumasa: "Cytotoxic T lymphocyte response and viral load in hepatitis C virus infection" Hepatology. 25. 705-712 (1997)

Hiroishi、Kazumasa：“丙型肝炎病毒感染中的细胞毒性 T 淋巴细胞反应和病毒载量”肝病学。

Hiroshi Kazumasa: "Cytotoxic T lymphocyte response and viral load in hepatitis C virus infection" Hepatology. 25. 705-712 (1997)

Hiroshi Kazumasa：“丙型肝炎病毒感染中的细胞毒性 T 淋巴细胞反应和病毒载量”肝病学。

Ando,Kazuki: "Perforin,Fas/Fas ligand,TNF-a pathways as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis C virus-specfic human CTL" Jornal of Immunology. 158. 2583-5291 (1997)

Ando、Kazuki：“穿孔素、Fas/Fas 配体、TNF-a 途径作为丙型肝炎病毒特异性人 CTL 的特异性和旁观者杀伤机制”《免疫学杂志》。