抗リン脂質抗体による血栓形成機序の分子病態学的解析

抗磷脂抗体血栓形成机制的分子病理学分析

• 批准号: 09770819
• 负责人: 武谷 浩之
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09770819/
• 关键词: β2-グリコプロテインI; 抗リン脂質抗体; 細胞膜; 自己抗体; 血栓症; 血液凝固; 抗カルジオリピン抗体; 内皮細胞

全身性エリテマトーデス(SLE)などにみられる抗カルジオリピン抗体をはじめとする抗リン脂質抗体は、脳梗塞、心筋梗塞、肺梗塞などの血栓塞栓症や習慣流産などの原因物質と考えられているが、血栓症発症の分子機構は明らかでない。最近、aPLの対応抗原はリン脂質そのものではなく、プロトロンビンやプロテインC、プロテインS、アネキシンVなどのリン脂質結合性の血漿蛋白質であり、特に血栓症の発症頻度が高いといわれる抗カルジオリピン抗体(aCL)の真の対応抗原はβ2-glycoprotein I(β2GPI)であることが明らかにされた。我々は本年度、抗カルジオリピン抗体、すなわち抗β2GPI抗体の血栓形成における作用機序の解明を目的とし、β2GPIとその抗体の血液凝固系およびプロテインC凝固制御系に及ぼす影響を検討した。その結果、抗β2GPIモノクローナル抗体のうち、β2GPIの第IIIおよび第IVスシドメインを認識するCof-20,-21,-22がループスアンチコグラント様活性を示し、これらは固相化リン脂質へのβ2GPIの結合を促進した。こうした抗体によるリン脂質膜上でのβ2GPIのクラスタリングは、プロトロンビナーゼ複合体構成因子のリン脂質への結合を阻害してin vitroではループスアンチコアグラント様活性を示し、またほぼ同様の機構でプロテインC凝固制御系を阻害することが示唆された。さらに、in vivo血管内では内皮細胞膜上などでのクラスタリングにより、細胞膜の流動性が低下し、あるいは抗体のFc受容体を介して細胞機能に障害を与え、さらに一層のトロンビン生成を促進する可能性が考えられた。

Systemic エリテマトーデス (SLE) などにみられるanti-カルジオリピンantibody をはじめとするanti-リンlipid antibodyは, infarction, heart disease Muscle infarction, pulmonary infarction, thromboembolism, and habitual abortion, the cause of the substance, thrombosis and thrombosis, the molecular mechanism of the disease. Recently, aPL の対応antigen はリン lipid そのものではなく, プロトロンビンやプロテインC,プロテインS, アネキシンVなどのリンlipid-bindingのPlasma protein であり、Special thrombosis の発 syndrome frequency がといわれるanti-カルジオリピン antibody (aCL) の真の対応antigen はβ2-glycoprotein I(β2GPI)であることが明らかにされた. This year, I have explained the mechanism of action of anti-カルジオリピン antibody and anti-β2GPI antibody on thrombosis. Purpose: To detect the effects of β2GPI and β2GPI antibodies on the blood coagulation system and the coagulation control system.その results, anti-β2GPI モノクローナル antibody のうち, β2GPI のIII およびIV スシドメインをKnown するCof-2 0,-21,-22がループスアンチコグラント様Activity displayし、これらは solid-phase lipidsへのβ2GPIのbinding promotionした.こうしたantibodyによるリンlipid membraneでのβ2GPIのクラスタリングは,プロトロンビナーゼ complex composition factor のリン lipid への binding を hindrance してin vitroではループスアンチコアグラント様activatedをshowし、またほぼThe same mechanism is used to solidify the control system and hinder the system.さらに、in intravascular intravascular endothelial cell membrane intravenous intravenous endothelial cell membrane, low fluidity of the cell membrane, and anti-antibodies The Fc receptor can interfere with the function of the cell and prevent the formation of a layer of Fc receptors, and the possibility of promoting the production can be considered.

项目成果

Deguchi, H., Takeya, H., et al.: "Kringle 1 Domain of Prothrombin Interacts with Factor Va during the Assembly of the Prothrombinase Complex." Biochem. J.321. 729-735 (1997)

Deguchi, H.、Takeya, H. 等人：“在凝血酶原酶复合物组装过程中，凝血酶原的 Kringle 1 结构域与因子 Va 相互作用。”

Deguchi, H., Takeya, H., et al.: "Dilazep, an Antiplatelet Agent, Inhibits Tissue Factor Expression in Endothelial Cells Stimulated with Tumor Necrosis Factor-α, Thrombin, and Phorbol 12-Myristate 13-Acetate." Blood. 90. 2345-2356 (1997)

Deguchi, H.、Takeya, H. 等人：“Dilazep 是一种抗血小板药物，可抑制肿瘤坏死因子-α、凝血酶和佛波醇 12-肉豆蔻酸 13-乙酸酯血液刺激的内皮细胞中的组织因子表达。” 90.2345-2356（1997）

Gabazza, E. C., Takeya, H., et al.: "Aquired Activated Protein C Resistance in Patients with Lupus Anticoagulant and Essential Thrombocythemia." Clin. Appl. Thromb. Hemostas.3. 119-123 (1997)

Gabazza, E. C.、Takeya, H. 等人：“狼疮抗凝剂和原发性血小板增多症患者获得性活化蛋白 C 耐药性。”

Takeya, H., Mori, T., et al.: "Anti-β2-glycoprotein I (β2GPI) Monoclonal Antibodies with Lupus Anticoagulant-like Activity Enhance the β2GPI Binding to Phospholipids." J. Clin. Invest.99. 2260-2268 (1997)

Takeya, H., Mori, T. 等人：“具有狼疮抗凝样活性的抗 β2-糖蛋白 I (β2GPI) 单克隆抗体可增强 β2GPI 与磷脂的结合。”J. Clin 2260-。 2268 (1997)