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癌転移におけるシグナル伝達解析と転移規定分子の同定による抑制治療の開発

通过信号转导分析和识别癌症转移中的转移定义分子开发抑制疗法

基本信息

批准号：
09770945
负责人：
田中真二
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

1) 癌細胞の転移は様々なステップによって成立するが、細胞移動は重要な第一段階である。我々はC.elegansの細胞移動遺伝子cell migration gene,mig-10をターゲットとして、ヒト癌細胞よりMig-10の持つユニークなcentral domainと相同部位を持つ遺伝子の同定を試みた。2) その結果、EGF/PDGFシグナル分子ヒトGrb7をクローニングした(GenBank登録D87531)。ヒトGrb7蛋白質は532アミノ酸から成立し、N末端にはSH3結合コンセンサス配列を示すproline-rich部位を認め、中央にPHdomalnを含むcentral domainが存在し、C末端にはSH2domainを持つ細胞内分子である。Grb7 SH2 domainはEGF.レセプターと直接結合し、そのレセプター型チロシンキナーゼによりリン酸化されることから細胞内シグナル伝達分子と推測される。3) 次に、食道癌臨床症例におけるGrb7の発現と臨床病理学的因子との相関を調べたところ、Grb7は癌部でのみ高発現しており、さらに癌浸潤度の規定因子になりうることを見出した(Tanaka et al.Cancer Res1997)。最近、Grb7はMig-10,Grb10,Grb14とともに新規シグナル分子ファミリーを形成していることが明らかとなっている。4) Grb7 SH2 domainにFLAG-epitope tagを付加し発現ベクターに組み込み(FLAG-Grb7SH2)、ヒト食道癌培養細胞へ遺伝子導入した。FLAG-Grb7 SH2発現細胞はEGF刺激による内因性Grb7のリン酸化を著しく阻害した。さらに、EGF刺激による細胞増殖能はFLAG-Grb7SH2によって抑制されないが、細胞浸潤能は阻害されることが示された。5) 以上により細胞移動遺伝子の相同性より新たにクローニングしたGrb7は食道癌で強く発現し、臨床病理学的に癌浸潤度の規定因子となることを見出し、さらにそのシグナル伝達の抑制により、食道癌培養細胞の浸潤能が抑制されることが明らかとなった。

1)Cancer cell migration is the first stage of cell migration. C.elegans cell migration gene,mig-10, mig-10, mig 2)EGF/PDGF is the most common form of EGF/PDGF. Grb7 protein contains 532 amino acid residues, SH3 binding sites at the N-terminal, proline-rich sites at the central, and SH2 domains at the C-terminal. Grb7 SH2 domain EGF. protein directly binds to the protein, and the protein forms an intracellular protein molecule. 3)In addition, Grb7 expression in clinical cases of esophageal cancer is correlated with clinicopathological factors, and Grb7 expression in cancer is highly correlated with clinicopathological factors (Tanaka et al. Cancer Res1997). Recently, Grb7, Mig-10,Grb10,Grb14 and other new regulations have been formed. 4)Grb7SH2 domain FLAG-epitope tag was added to detect gene expression in esophageal cancer cells (FLAG-Grb7SH2). FLAG-Grb7 SH2 cells were found to be resistant to EGF stimulation due to intrinsic Grb7 acidification. EGF-stimulated cell proliferation was inhibited by FLAG-Grb7SH 2 and cell infiltration was inhibited by EGF. 5)The identity of cell migration genes is new, and the presence of esophageal cancer is strongly inhibited by clinicopathological factors that define the degree of cancer invasion.