新たにクローニングしたWnt/Fzシグナル誘導癌遺伝子と機能抑制遺伝子の解析

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我々は臨床検体より癌組織特異的に発現する新規WntレセプターFzE3遺伝子をクローニングし(Tanaka et al. Proc Natl Acad Sci USA 1998)、平成12年度特定研究(C)/研究代表によりWnt/FzE3シグナルによって誘導される新しい遺伝子Wnt-inducible signaling Pathway 1 variant (WISP1v)を同定した。WISPファミリー蛋白は4つの特徴的なドメイン、即ちinsulin growth factor binding protein (IGFBP)ドメイン、von Willebrand factor type C (VWC)ドメイン、thrombospondin (THBS)ドメイン、cysteine knot (CK)ドメインから構成されているが、WISP1vは第2ドメインVWCを完全に欠損していた。平成13年度特定研究(C)/研究代表によりWISP1vが形質転換能、細胞浸潤亢進能を持つ癌遺伝子であること、スキルス胃癌で特異的に高発現することを報告した(Tanaka et al. Oncogene 2001)。本研究では、同じファミリーに属するWISP3のcoding region内にマイクロサテライト不安性領域A9が存在すること、マイクロサテライト不安定性を示す胃癌組織でA9→A8への変異を認めることを明らかとした(GenBank登録AB075040)。WISP3 A8変異は第3ドメインTHBS、第4ドメインCKを完全に欠損すること、マイクロサテライト不安定性を示す胃癌組織の20%に認められることを報告した(Tanaka et al. Gastroenterology 2002)。現在、他の癌種におけるWISP変異検出と、WISP変異の活性機能及び生物学的意義の解析を進めている。