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癌化シグナル伝達Wnt/Fzを制御する新しいがん関連遺伝子の同定とその機能解析

控制致癌信号Wnt/Fz的新癌症相关基因的鉴定及其功能分析

基本信息

批准号：
12213100
负责人：
田中真二
金额：
$ 3.01万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213100/
关键词：
Wnt Frizzled beta-catenin Dickkopf Dvl FRAT1 Axin クローニング

项目摘要

癌遺伝子Wntはbeta-cateninを転写促進因子へ変換させるシグナル伝達を誘導するが、我々は臨床検体より癌組織特異的に発現する新規WntレセプターFzE3遺伝子をクローニングし、その高発現により癌抑制遺伝子APCが抑制されbeta-cateninの核内移行が促進することを証明した(Tanaka et al.Proc Natl Acad Sci USA,1998)。本研究では、まずWnt/Fzシグナルによって誘導される遺伝子群をDNA microarray, differential display法により同定した。誘導遺伝子群から新規遺伝子をクローニングし(GenBank登録AB034725)、その発現により細胞浸潤能が亢進するという結果を得ている(投稿中)。また、アフリカツメガエルのcolipase型分子Dickkopf(Dkk)がWnt/Fzシグナル伝達を抑制していることが報告されたが(Glinka et al.Nature,1998)、本研究ではWnt/Fzシグナル解析のためDkkのヒト相同遺伝子群の新たなクローニングを進め、3つの新規遺伝子を同定しhDkk-2,hDkk-3,hDkk-XとしてGenBank登録した(AB33208,AB33421,AB033941)。DkkはWnt結合ドメインとの相同性を認めないため全く異なった機序でWnt/Fzシグナルを抑制していることが示唆された。さらに本研究において、培養細胞へのWnt-2遺伝子導入により細胞内蛋白Dv1とFRAT1の結合が阻害され、Dv1とAxinの結合が促進することを見出した(投稿中)。またWnt-2によるこの結合変換はhDkk-1により抑制されるがhDkk-2では抑制されないという結果を得、現在その解析を進めている。本研究によりWnt/Fzシグナル伝達の制御メカニズムを明らかとする重要な成果が得られた。

Cancer gene Wnt beta-catenin gene expression promoter changes have been shown to induce tumor expression, and we have proposed new rules for tumor tissue-specific expression of Wnt beta-catenin gene expression, as well as for high expression of cancer suppressor gene APC inhibition and beta-catenin endo-nuclear migration promotion (Tanaka et al. Proc Natl Acad Sci USA,1998). In this study, Wnt/Fz gene expression was induced by DNA microarray, differential display method. Inducing new gene expression (GenBank accession AB034725), cell infiltration, and cell proliferation were reported (submission pending). Dickkopf(Dkk), a colipase-type molecule, is a Wnt/Fz inhibitor.(Glinka et al. Nature, 1998). In this study, we identified hDkk-2,hDkk-3,hDkk-X and hDkk-X in GenBank (AB33208,AB33421,AB033941). Dkk Wnt/Fz is the same as Wnt/Fz. In this study, Wnt-2 gene transfer in cultured cells was shown to inhibit the binding of intracellular protein Dv1 to FRAT1 and to promote the binding of Dv1 to Axin (submission pending). Wnt-2 is the binding domain of hDkk-1, hDkk-2 is the binding domain of hDkk-2, and hDkk-2 is the binding domain of hDkk-2. The important results of this study are as follows: