細胞外マトリックスの構築と破壊の側面から解析した産婦人科疾患の分子機構

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婦人科癌の浸潤・転移と細胞外マトリックスの関係を、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌細胞株を用いて解析した。プローブとしてLysyl oxidase(LOX),カテプシン L,MMP-1,MMP-2,MMP-9,MT1-MMP,MT2-MMP,MT3-MMP,TIMP1,TIMP2,プラスミノーゲンアクチベーターおよびそのインヒビター(PAI-1,PAI-1),ets-1,E1AF cDNA を用いてノーザン解析を行いこれらの遺伝子発現を解析した。浸潤能はin vitro invasion assay、運動能は金コロイド法を用いて解析した。その結果、これらの細胞の浸潤能はMMPの産生能、特にMMP-2とMT1-MMPと強く相関があることが明らかになった。これらの細胞のなかで、特に卵巣癌細胞株では、その運動能と基底膜を分解して浸潤する能力とは一致しないこと、浸潤能には活性型のMMPが関与していることが判明した。これらの高浸潤能を示した細胞はそれらが産生するMMP-1及びMMP-2を癌細胞自身が活性化するプロテアーゼカスケードの機構を有していること明らかになった。特にこの活性化機構には膜型MMPとuPAが関与していると考えられた。さらにこれらの転写を亢進するetsファミリー転写因子の関与が示唆された。MMPの特異的阻害剤であるMMI-166を添加することによってMMP-2産生子宮頸癌細胞の浸潤を抑制することが可能であった。また、Lysyl oxidaseは16種類の婦人科癌細胞で発現が抑制されており、婦人科癌の癌化とも関係していることが示唆された。