グルタミン酸トランスポーターブロッカーの開発

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グルタミン酸トランスポーターはグリア細胞や神経終末に存在し、グルタミン酸による神経伝達を終焉させると共に、シナプス内のグルタミン酸濃度を常に低く保つことで興奮毒性から守っている。我々は基質であるDL-threo-β-ヒドロキシアスパラギン酸(THA)をリードとし、水酸基にかさ高い置換基を導入することにより、ブロッカーとレてトランスポーター電流を遮断できるようになることを見いだした。特にL-TBOA(threo-benzyloxyaspartate)はヒトEAATl,2,3に対して今までで最も強力なブロッカー活性を示した。一方、置換基が小さい場合(メチル基など)には、EAATl,3に対しては基質として、EAAT2に対してはブロッカーとして働くことが、EAATを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞を用いた電気生理学的同定により明らかになった。ついで、ブロッカーに機能性を持たせることを検討した。ベンジル基の代わりに蛍光基を導入する経路は、蛍光基が化学的に不安定なことが多く、うまくいかなかった。そこで、TBOAのベンジル基上にアミノ基を導入し、そのアミノ基に置換基を導入することを考えた。パラ位に置換した化合物では、グルタミン酸の取り込み阻害活性は著しく減少したが、メタ位置換体(m-amino-TBOA)では元のTBOAとほぼ同等の活性を示した。またアミノ基をアシルで保護しても、その活性はあまり減少しなかった。トランスポーター蛋白の単離のためのアフィニティーカラムリガンド作成を目標として、m-amino-TBOAとポリスチレン樹脂との結合を検討した。