グルタミン酸トランスポーターブロッカーの開発

谷氨酸转运蛋白阻断剂的开发

• 批准号: 10780361
• 负责人: 島本 啓子
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Suntory Institute for Bioorganic Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10780361/
• 关键词: グルタミン酸トランスポーター; 興奮性アミノ酸; 取りこみ阻害; ヒドロキシアスパラギン酸

グルタミン酸トランスポーターはグリア細胞や神経終末に存在し、グルタミン酸による神経伝達を終焉させると共に、シナプス内のグルタミン酸濃度を常に低く保つことで興奮毒性から守っている。我々は基質であるDL-threo-β-ヒドロキシアスパラギン酸(THA)をリードとし、水酸基にかさ高い置換基を導入することにより、ブロッカーとレてトランスポーター電流を遮断できるようになることを見いだした。特にL-TBOA(threo-benzyloxyaspartate)はヒトEAATl,2,3に対して今までで最も強力なブロッカー活性を示した。一方、置換基が小さい場合(メチル基など)には、EAATl,3に対しては基質として、EAAT2に対してはブロッカーとして働くことが、EAATを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞を用いた電気生理学的同定により明らかになった。ついで、ブロッカーに機能性を持たせることを検討した。ベンジル基の代わりに蛍光基を導入する経路は、蛍光基が化学的に不安定なことが多く、うまくいかなかった。そこで、TBOAのベンジル基上にアミノ基を導入し、そのアミノ基に置換基を導入することを考えた。パラ位に置換した化合物では、グルタミン酸の取り込み阻害活性は著しく減少したが、メタ位置換体(m-amino-TBOA)では元のTBOAとほぼ同等の活性を示した。またアミノ基をアシルで保護しても、その活性はあまり減少しなかった。トランスポーター蛋白の単離のためのアフィニティーカラムリガンド作成を目標として、m-amino-TBOAとポリスチレン樹脂との結合を検討した。

The concentration of propranolol in the brain is usually low, and the excitotoxicity is low. The substrate is DL-threo-β-hydroxy acid (THA), and the substituent group is introduced into the substrate. In particular, L-TBOA(threo-benzyloxyaspartate) is the most potent inhibitor of EAATl,2,3. EAAT 1,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 10, 11, 12, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 10,ついで、ブロッカーに功能性を持たせることを検讨した。The light base is introduced into the circuit, and the light base is chemically unstable. TBOA's base is introduced, and its base is replaced. The compounds with different positional substitutions have different inhibitory activities. The compounds with different positional substitutions (m-amino-TBOA) have different inhibitory activities. The activity of the enzyme was reduced. The purpose of the preparation of the protein is to study the binding of the protein with m-amino-TBOA.

项目成果

H.Tsujishima: "Phofocycloaddition of α.β-unoatrnated-γ-bactam with ethylene. Synthesis of conferetional sestucted glutamate analogs" Tetrahedron Letters. 39. 1193-1196 (1998)

H. Tsujishima：“α.β-unoatrnated-γ-bactam 与乙烯的磷环加成。会议型谷氨酸类似物的合成”Tetrahedron Letters 39. 1193-1196 (1998)。

D.Jabaudon,K.Shimamot et al.: "Inhibition of uptake unmasks rapid extracellular turnover of glutamate of non-vesiculur origin"Proc.Natl.Acad.Sci.. 96. 8733-8738 (1999)

D.Jabaudon、K.Shimamot 等人：“摄取的抑制揭示了非囊泡来源的谷氨酸的快速细胞外周转”Proc.Natl.Acad.Sci.. 96. 8733-8738 (1999)

K.Shimamoto: "Competitive blockers for the glutamate laspantate transporter" Neurochemical Research. 24. 139-140 (1999)

K.Shimamoto：“谷氨酸 Laspantate 转运蛋白的竞争性阻断剂”神经化学研究。

K.Shimamoto: "α-threo-β-Benzyloxyaspartate, A potent blocker of excitatory amino acid transporters" Molecular Pharmacology. 53. 195-201 (1998)

K. Shimamoto：“α-苏型-β-苄氧基天冬氨酸，兴奋性氨基酸转运蛋白的有效阻断剂”《分子药理学》53. 195-201 (1998)。

H.Tsujishima: "Intramlecular〔2+2〕photocycloaddition of fumananic acid later derivatives" Heterocycles. 49. 73-78 (1998)

H. Tsujishima：“富马酸后续衍生物的分子内〔2+2〕光环加成”Heterocycles 49. 73-78 (1998)。