新規興奮性アミノ酸受容体遮断薬の全合成研究

新型兴奋性氨基酸受体阻滞剂的全合成研究

• 批准号: 14044089
• 负责人: 大船 泰史
• 金额: $ 2.62万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14044089/
• 关键词: 興奮性アミノ酸受容体; 遮断活性; カイトセファリン; α-ヒドロキシメチルグルタミン酸; 不斉転写型ストレッカー合成; イミニウムイオン

カイトセファリンは、興奮性アミノ酸受容体に対して高選択的な遮断活性を示すことから、神経機能研究のための手段物質や脳保護薬創製のためのリード物質の開発の見地から全合成研究が取り組まれている。その構造は、ピロリジン環の両端にセリン及びアラニンが炭素・炭素結合で連結し、特にそのセリン部位がピロリジン環と4級炭素結合型アミン構造を形成していることが特徴的である。そこで、鍵となる4級炭素を含む光学活性α-ヒドロキシメチルグルタミン酸ユニットは不斉転写型ストレッカー合成で構築し、その脱水環化体の両端にアミノ酸を導入してカイトセファリンに導く合成経路を立案した。平成14年度、不斉転写型ストレッカー合成を用いたグルタミン酸のα-位に置換基を導入した光学活性α-ヒドロキシメチルグルタミン酸の効率的な合成、ターゲット分子の母核に相当するピロリジン体への誘導、右側鎖の構築に成功した。本年度は、(1)右側鎖への適切な保護基の導入としてN、Oアセトニドの導入、(2)ピロリジン部位をイミニウムイオンに導き、L-アラニンと等価な求核種としてアリル基の付加、(3)左側鎖ユニットのオレフィン部のアミノ酸への変換と芳香環ユニットの導入の順番で合成をすすめた。その結果、全ての炭素骨格に加え、官能基導入に成功し、カイトセファリンの保護体が合成できた。現在、保護基の脱離により、天然品との同定をすすめている。

カ イ ト セ フ ァ リ ン は, excitatory ア ミ ノ acid by let body に し seaborne て high sentaku を な interrupt activity in す こ と か ら, god 経 functional research の た め の means material や 脳 protection 薬 created の た め の リ ー ド material の open 発 の insight か ら total synthesis research group take り が ま れ て い る. そ の tectonic は, ピ ロ リ ジ ン ring の struck the に セ リ ン and び ア ラ ニ ン が link, carbon, carbon, combined with で し, に そ の セ リ ン parts が ピ ロ リ ジ ン ring と 4 carbon bonded ア ミ を ン structure form し て い る こ と が of 徴 で あ る. そ こ で, key と な る 4 contains carbon を む optical activity of alpha ヒ ド ロ キ シ メ チ ル グ ル タ ミ ン acid ユ ニ ッ ト は 斉 not planning to write type ス ト レ ッ カ ー synthetic で build し, そ の dehydration cyclization body の struck the に ア ミ ノ acid を import し て カ イ ト セ フ ァ リ ン に guide く synthetic 経 road を filing し た. Type 14 year, pp.47-53 斉 not planning to write ス ト レ ッ カ ー composite を い た グ ル タ ミ ン acid の alpha a に replacement を import し た optical activity of alpha ヒ ド ロ キ シ メ チ ル グ ル タ ミ ン acid の な synthesis, sharper rates タ ー ゲ ッ ト molecular の に quite the parent nucleus す る ピ ロ リ ジ ン body へ の induction is built, the right side of the lock の に success し た. は this year, (1) the right lock へ の appropriate な protection base の import と し て N, O ア セ ト ニ ド の import, (2) ピ ロ リ ジ ン parts を イ ミ ニ ウ ム イ オ ン に き, L - ア ラ ニ ン と etc 価 な for radionuclides with と し て ア リ ル base pay plus の, (3) on the left side of the lock ユ ニ ッ ト の オ レ フ ィ ン department の ア ミ ノ acid へ の variations in と aromatic ring ユ ニ ッ ト の guide Enter で to synthesize をすすめた. そ の result, whole て の carbon skeleton に え, functionality, import に successful し, カ イ ト セ フ ァ リ ン の protect body が synthetic で き た. Now, the protected base <s:1> is separated from によ によ, and the natural product と is determined to be をすすめて る る る.

项目成果

Y.Ohfune, T.Shinada: "Asymmetric Strecker Route toward the Synthesis of Biologically Active α,α-Disubstituted α-Amino Acids"Bull.Chem.Soc.Jpn. 76. 1115-1129 (2003)

Y.Ohfune，T.Shinada：“合成生物活性α，α-二取代α-氨基酸的不对称Strecker路线”Bull.Chem.Soc.Jpn 76. 1115-1129 (2003)

Y.Ohfune, T.Shinada: "Asymmetric Synthesis of α,α-Disubstituted α-Amino Acids : In My Favorite Organic Synthesis"有機合成化学協会. (2002)

Y.Ohfune、T.Shinada：“α,α-二取代 α-氨基酸的不对称合成：我最喜欢的有机合成”有机合成化学协会 (2002)。

M.Kawasaki, K.Namba, H.Tsujishima, T.Shinada, Y.Ohfune: "Efficient synthesis of optically active α-substituted glutamate analogs possessing α-hydroxymethyl and α-alkoxymethyl groups"Tetrahedron Letters. 42. 1234-1238 (2003)

M.Kawasaki、K.Namba、H.Tsujishima、T.Shinada、Y.Ohfune：“具有 α-羟甲基和 α-烷氧基甲基的光学活性 α-取代谷氨酸类似物的有效合成”Tetrahedron Letters 42。1234-1238（ 2003）

Y.Ohfune, T.Shinada: "Asymmetric Strecker Route toward the Synthesis of Biologically Active α,α-Disubstituted α-Amino Acids"Bull.Chem.Soc.Jpn. 76(In press). (2003)

Y.Ohfune、T.Shinada：“合成生物活性 α,α-二取代 α-氨基酸的不对称 Strecker 路线”Bull.Chem.Soc.Jpn 76（印刷中）。

T.Shinada, T.Nakajima, Y.Ohfune 他3名: "Syntheses and Paralytic Activities of Squaryl Amino Acid-Containing Polyamine Toxins"Amino Acid. 23. 293-301 (2003)

T.Shinada、T.Nakajima、Y.Ohfune 和其他 3 人：“含有方酸的多胺毒素的合成和麻痹活性”氨基酸 23. 293-301 (2003)