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NO合成酵素選択的阻害のための配座制御リガンド合成

用于选择性抑制 NO 合酶的构象控制配体合成

基本信息

批准号：
08780551
负责人：
島本啓子
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Suntory Institute for Bioorganic Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

一酸化窒素(NO)は血管内皮細胞由来血管弛緩因子の本体と同定されて以来、生体内での挙動が注目されている物質である。NOは合成酵素(Nitric Oxide Synthase;NOS)の発現・活性化により生理作用が制御されている。これらの酵素を選択的に活性化または阻害することは、NOのセカンドメッセンジャーとしての役割の解明に大きな意義を持つ。そこでNOSに対するアルギニンの活性立体配座を明らかにすることにより、阻害剤の選択性や活性強度を向上させることを目指した。まず、アルギニンの立体配座を三員環で固定した類縁体の合成を行った。合成原料としては、三員環固体グルタミン酸[2-(2-carboxycyclopropyl)glycine]の中間体を用い、ビニルグリシノール誘導体へのジアゾアセトアミドの分子内付加反応にて三員環を導入した。従来の三員環構築反応では、触媒として酢酸パラジウムを用いていたが、収率が低い(40-60%)という問題点があったため触媒を検討した結果、暈高いリガンドをもつロジウム触媒が高収率(70-95%)で目的物を与えることがわかった。しかも、主生成物はパラジウム触媒の場合と相補的(エンド選択的)であった。これは、遷移状態においてパラジウム触媒では金属と二重結合の配位がおこるが、ロジウム触媒では配位がおこらず、むしろ暈高いリガンドとの間に立体反発が働いたためと思われる。得られた環化付加物各異性体のカルボン酸を還元してアルコールにした後、アジド基を導入し、これを還元してアミンとした。これにBoc基で保護したS-メチルイソチオウレアを作用させてグアニジノ基に変換した。最後にα-位の酸化と脱保護を行い目的物を得た。これらのアルギニン誘導体の活性は現在検討中である。

The origin of vascular endothelial cell derived from acidified asphyxia (NO) has been studied in vivo since the homology of vasodilation factor. NO biosynthetic enzyme (Nitric Oxide Synthase;NOS) was activated and its physiological action was used to control the activity of the enzyme. The active enzyme selected to block the activity of the enzyme, the NO enzyme, the active enzyme, the enzyme. In this case, the active stereoscopic seat is clear, the active strength is up, the active strength is up, and the active strength is up. The third member of the stereoscopic seating system is responsible for the synthesis of the solid seating system. The raw materials for synthesis, triadimefon solid acid [2-(2-carboxycyclopropyl) glycine], and triadimefonic acid, which are used in the synthesis of raw materials, are used in the synthesis of raw materials, the raw materials, the raw materials, the In recent years, three staff members have received a lot of attention, and the catalyst has a low rate of 40-60% (40-60%). The target product (70-95%) has a high temperature response rate (70-95%). The main product (s), the main product (s), the catalyst (s) and the phase (s) selected by the catalyst (selected by the catalyst). The two-fold combination of metal and metal is used to coordinate with the catalyst, the catalyst and the catalyst. It is necessary to pay for the environmental protection of all kinds of materials. After the environmental protection is completed, the system will be transferred to the environment, and the cost will be reduced. The Boc base protects the system. It does not work properly. It does not work. In the end, the α-position acidification is released and the target substance is obtained. The activity of the body is now in the middle of the day.