トランスジェニックマウスモデルを用いたウイルス性肝発癌の分子機構に関する研究

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慢性ウイルス肝炎からの肝発癌に関与するウイルス側、宿主側要因を明らかにする目的で、マウスモデルを用いて検討した。B型肝炎ウイルストランスジェニックマウスに、同系統の野生型マウスから骨髄細胞、脾細胞を移植することによって慢性肝炎モデルを作成した。肝炎の経過を観察すると、約17カ月後に肝細胞癌が発症した(J.Exp.Med.188:341,1998)。1.ウイルス側要因の検討として、肝組織におけるウイルス遺伝子の発現をRNA、タンパクレベルで検討すると、前癌状態、非癌組織における発現はやや低いレベルながら持続していた。癌組織におけるウイルス遺伝子の発現レベルには多様性を認め、ウイルス遺伝子または発現調節因子の変異が示唆された。2.宿主側要因の検討として、移植する脾細胞をCD4またはCD8陽性Tリンパ球、Bリンパ球、単球の各分画に分離して役割を検討したところ、主にCD8陽性Tリンパ球が慢性肝炎の増悪および遷延化に作用していた。そこで臨床応用を念頭に、CD8陽性Tリンパ球の細胞障害作用を抑制する目的で、エフェクター分子であるFasリガンドに対する中和抗体を投与したところ、慢性肝炎が抑制され肝発癌が著明に減少した。これより、肝発癌過程には以上のウイルス側、宿主側要因の関与が示唆された。