Identification of driver genes controlling metastatic potential in the evolution of hepatocellular carcinoma

鉴定控制肝细胞癌进化中转移潜能的驱动基因

• 批准号: 22H03056
• 负责人: 中本 安成
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: University of Fukui
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03056/
• 关键词: 肝細胞がん; 転移; ドライバー遺伝子; 免疫チェックポイント阻害薬; 循環腫瘍細胞

進行肝細胞がんに対する最新の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療は、既存の分子標的薬や化学療法を上回る治療効果を発揮しているが、根治的な抗がん作用や生命予後の改善効果は限定的である。本計画では、進行肝がんに対するICI治療経過において、患者末梢血の循環腫瘍細胞（CTC）をシングルセル解析（scRNA-Seq）し、治療耐性・転移を呈した患者に特有な責任候補遺伝子群を抽出した。１）患者CTCの採取と細胞分子病態の解析：　肝癌に対するICI：Atezolizumab-Bevacizumab併用療法（Atezo-Bev）の治療前、3週後、効果判定時に末梢血を採取しRosetteSepTMでCTCを濃縮、BD FACS Aria IIを用いて細胞表面マーカーを解析、CD45陰性かつPanCK陽性細胞をCTCと定義した。CTCからRNAを抽出しがん進展に関連する373遺伝子の発現変化を次世代シーケンサー（NGS）で解析、GSEA（Gene Set Enrichment Analysis）でパスウェイ解析を行った。２）治療耐性・転移の責任候補遺伝子群の抽出：　治療有効PR群のCTC数は治療経過で減少した（治療前/効果判定時：141 vs. 58，p=0.01）。細胞サブセット解析で治療無効PD群は治療前Vimentin陽性CTC数が多かった（PR群/PD群：1.3 vs.5.9）。NGS解析ではPR群のCTCはアポトーシス経路関連遺伝子（FAS，TP53）の発現が、PD群ではTGF-β経路関連遺伝子（TGF-β1，SMAD2）の発現が有意に上昇していた（p＜0.05）。これより、肝がんICI治療中の循環腫瘍細胞における遺伝子発現が治療効果と相関しており、がん進展・治療耐性と関連するドライバー遺伝子となる可能性が示唆された。

For liver cell が ん に す seaborne る latest の immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against 薬 は (ICI) treatment, the preexisting の molecular mark 薬 や chemotherapy を る treatment could promote behavior last time fruit を 発 swing し て い る が, effect a radical cure な resistance が ん role や の after life to improve working fruit は qualified で あ る. This project で は and liver が ん に す seaborne る 経 ICI therapy に お い の て, patient peripheral blood circulation is swollen sores cells (CTCS) を シ ン グ ル セ ル parsing (scRNA - Seq) し patience, treatment planning moving を is し た patients に な unique responsibility alternate heritage 伝 subgroup を spare し た. 1) The patient 's CTC <s:1> adopts と cell molecular pathological <s:1> analysis: liver cancer に vs. するICI: Before treatment with atezolizumab-bevacizumab-combined therapy (Atezo-Bev), 3 weeks after treatment, and at the time of efficacy determination, に peripheral blood を was collected with <s:1> RosetteSepTMでCTCを concentration and BD FACS Aria IIを is used to analyze the cell surface of を カ カ を を, define the CD45-negative て た panck-positive cells をCTCと, and define the た. を CTC か ら RNA extraction し が ん progress に masato even す る 373 legacy 伝 son の 発 now - the を nextgen シ ー ケ ン サ ー (NGS) で parsing, GSEA (Gene Set Enrichment Analysis) で パ ス ウ ェ イ parsing line を っ た. 2) Treatment tolerance · 転 shift responsibility reserve 伝 subgroup <e:1> extraction: The number of CTC in the treatment-effective PR group <s:1> decreased by で after treatment た (before treatment/at the time of efficacy determination: 141 vs. 58, p=0.01). Cell サブセット analysis で unresponsive PD group で the number of vimentin-positive CTCS before treatment が more った った (PR group /PD group: 1.3 vs.5.9). NGS parsing で は PR group の CTC は ア ポ ト ー シ ス 経 road masato even heritage 伝 child (FAS, TP53) の 発 が, PD group で は TGF - beta 経 road masato even heritage 伝 child (TGF - beta 1, SMAD2) の 発 now rising が intentionally に し て い た (p < 0.05). こ れ よ り, liver が ん の in ICI treatment cycle is swollen sores cells に お け る posthumous son 伝 発 が now treat a sharper fruit と masato し て お り, が ん, progress of treatment, patient と masato even す る ド ラ イ バ ー posthumous son 伝 と な が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Cholesterol crystal embolism in multiple organs after transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: An autopsy case report.

• DOI: 10.1097/md.0000000000030769
• 发表时间: 2022-09-30
• 期刊: MEDICINE
• 影响因子: 1.6
• 作者: Yamashita, Junki;Nosaka, Takuto;Takahashi, Kazuto;Naito, Tatsushi;Ofuji, Kazuya;Matsuda, Hidetaka;Ohtani, Masahiro;Hiramatsu, Katsushi;Kobayashi, Motohiro;Nakamoto, Yasunari
• 通讯作者: Nakamoto, Yasunari

Longer Survival and Preserved Liver Function after Proton Beam Therapy for Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma.

• DOI: 10.3390/curroncol30040296
• 发表时间: 2023-03-30
• 期刊: Current oncology (Toronto, Ont.)

Usefulness of Hepatic Shear Wave Velocity for Noninvasive Prediction of Esophageal Varices in Patients with Chronic Liver Diseases

肝剪切波速度对慢性肝病患者食管静脉曲张无创预测的有用性

• 发表时间: 2022
• 作者: Namikawa S;Nosaka T;Akazawa Y;Naito T;Takahashi K;Matsuda H;Ohtani M;Nakamoto Y
• 通讯作者: Nakamoto Y

Stem Cell Signature of Peripheral Circulating Tumor Cells correlated with therapeutic effects of Atezolizumab plus Bevacizumab in unresectable HCC patients

外周循环肿瘤细胞的干细胞特征与 Atezolizumab 加贝伐单抗在不可切除的 HCC 患者中的治疗效果相关

• 发表时间: 2022
• 作者: Murata Y;Nosaka T;Naito T;Takahashi K;Matsuda H;Ohtani M; Nakamoto Y
• 通讯作者: Nakamoto Y

Hepatocellular Carcinoma-Derived GM-CSF Induces Leukotriene Production in Tumor-Associated Macrophages Contributing to Tumor Progression

肝细胞癌衍生的 GM-CSF 诱导肿瘤相关巨噬细胞产生白三烯，从而促进肿瘤进展

• 发表时间: 2022
• 作者: Nosaka T;Murata Y;Akazawa Y;Naito T;Takahashi K;Matsuda H;Ohtani M;Nakamoto Y
• 通讯作者: Nakamoto Y