トランスジェニックマウスモデルを用いた肝発癌の分子免疫学的予防法の研究

转基因小鼠模型预防肝癌的分子免疫研究

• 批准号: 13770259
• 负责人: 中本 安成
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770259/
• 关键词: 癌; ゲノム; ウイルス; 応用動物; 内科; トランスジェニックマウス; B型肝炎ウイルス; 慢性肝炎; 肝細胞癌; 移植; 免疫反応; Tリンパ球; Fasリガンド

肝発癌モデルにおいて、慢性肝炎の経過を組織学的に観察すると、移植9カ月後に肝細胞の異形性が出現し、17カ月後に100%(12/12)に肝腫瘍が発生した。FasLを介する経路を抑制する目的で、肝炎の経過中にFasLの中和抗体を投与すると以下の変化を認めた(J.Exp.Med.196: 1105,2002)。a)血清トランスアミナーゼ値から、肝炎のピークは1/3に軽快した。b)FasLにより活性化される肝細胞内のcaspase-3は、1/4に低下していた。c)肝細胞のアポトーシスをTUNELアッセイにより解析すると、1/5に低下していた。d)肝細胞の再生増殖をPCNA染色により検討すると、1/3に減少していた。e)肝組織に浸潤している単核球数や抗原特異的Tリンパ球の割合に変化はなかった。f)肝炎発症後7〜23ヵ月間の観察期間中に発生した肝腫瘍は、13%(2/15,P<0.0001)に減少した。これより、肝発癌モデルにFasL中和抗体を投与することによって、肝への炎症細胞の浸潤には影響しないもののFasLを介するシグナル経路が直接抑制されて、肝炎が軽減するとともに肝細胞のアポトーシス及び再生増殖が低下し、肝癌の発生が減少することが示された。

Liver cancer development, histological examination of chronic hepatitis, hepatocellular heterogeneity 9 months after transplantation, liver cancer 100%(12/12) after transplantation FasL pathway inhibition, FasL neutralizing antibody administration in hepatitis pathway and FasL pathway inhibition (J.Exp.Med.196: 1105,2002). a) Serum concentration is 1/3 higher than normal, hepatitis is 1/3 higher than normal. b)FasL activation decreased caspase-3 and 1/4 in hepatocytes. c) Liver cell apoptosis analysis, 1/5 lower. d) Proliferation of hepatocytes PCNA staining was reduced by 1/3. e) Liver tissue infiltration, number of nuclei, antigen specific T lymphocytes, and fusion. f) The incidence of liver cancer decreased by 13%(2/15,P<0.0001) during 7 ~ 23 months after onset of hepatitis. This is the result of direct inhibition of FasL in liver cancer development and reduction of liver cancer development.

项目成果

Kitamura K, Nakamoto Y, et al.: "Pathogenic roles of tumor necrosis factor receptor p55-mediated signals in dimethylnitrosamine-induced murine liver fibrosis"Lab.Invest.. 82. 571-583 (2002)

Kitamura K、Nakamoto Y 等人：“肿瘤坏死因子受体 p55 介导的信号在二甲基亚硝胺诱导的小鼠肝纤维化中的致病作用”Lab.Invest.. 82. 571-583 (2002)

Nakamoto Y, Kaneko S, et al.: "Increased susceptibility to apoptosis and attenuated Bcl-2 expression in T lymphocytes and monocytes from patients with advanced chronic...."J.Leukoc.Biol.. 72. 49-55 (2002)

Nakamoto Y、Kaneko S 等人：“晚期慢性病患者的 T 淋巴细胞和单核细胞中对细胞凋亡的敏感性增加，Bcl-2 表达减弱......”J.Leukoc.Biol.. 72. 49-55 (2002

Yasunari Nakamoto: "Monocyte-dependent cell death of T lymphocyte subsets in chronic hepatitis C."Immunology Letters. 78. 169-174 (2001)

Yasunari Nakamoto：“慢性丙型肝炎中 T 淋巴细胞亚群的单核细胞依赖性细胞死亡。”免疫学快报。

Yasunari Nakamoto: "Increased susceptibility to apoptosis and attenuated Bcl-2 expression in T lymphocytes and monocytes from patients with advanced chronic hepatitis C"Journal of Leukocyte Biology. (in press).

Yasunari Nakamoto：“晚期慢性丙型肝炎患者的 T 淋巴细胞和单核细胞对细胞凋亡的敏感性增加，Bcl-2 表达减弱”，《白细胞生物学杂志》。

Yasunari Nakamoto: "Role of Fas ligand in immune pathogenesis of hepatocellular carcinoma"Frontiers in Hepatology. 733-739 (2002)

Yasunari Nakamoto：“Fas配体在肝细胞癌免疫发病机制中的作用”肝病学前沿。