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心不全の心筋におけるエンドセリン産生の転写調節機構に関する分子生物学的研究

心力衰竭心肌内皮素生成转录调控机制的分子生物学研究

基本信息

批准号：
11770346
负责人：
結城幸一
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Asahikawa Medical College (2000)University of Tsukuba (1999)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770346/
关键词：
エンドセリン心不全心筋細胞エネルギー代謝不全

项目摘要

本研究の目的は、心不全のような慢性期の病態におけるエンドセリン(ET)-1産生のメカニズムを明らかにすることである。我々は心不全という病態が、その一側面では心筋のエネルギー代謝不全であることに着目した。心不全において、心筋のエネルギー産生系はミトコンドリアにおける脂肪酸のβ酸化から解糖系にシフトしている。この解糖系の遺伝子の発現を制御している転写因子の一つとしてhypoxia inducible factor(HIF)-1αがある。本研究はHIF-1αとET-1との関係について調べ、以下のことを明らかにした。1.2つの心不全モデル動物を用いて遺伝子発現の変化を経時的に調べた。その結果、HIF-1αの遺伝子発現はET-1の遺伝子発現と相関して、心不全の進行と共に増加した。2.ET-1の5'非翻訳領域には、HIF-1αの認識配列が存在する。HIF-1α及びET-1の5'非翻訳領域を組み込んだプラスミドを用いて、ルシフェラーゼアッセイを行った。その結果、HIF-1αはET-1の5'非翻訳領域を認識してET-1の遺伝子発現を増加した。3.HIF-1αとET-1の翻訳調節領域との結合を確認するために、ゲルシフトアッセイをおこなった。その結果、心筋細胞内のHIF-1α蛋白質とET-1の5'非翻訳領域のオリゴヌクレオチドとの結合が認められた。4.心筋のエネルギー代謝不全によってET-1の遺伝子発現が上昇するか、培養心筋細胞を使って調べた。ミトコンドリアの機能を障害した時、HIF-1αとET-1の遺伝子発現は顕著に増大した。この時、HIF-1αのアンチセンスオリゴヌクレオチドの添加は、ET-1の遺伝子発現増大を抑制した。これらの結果は、心不全においてエネルギー代謝不全を補うためにHIF-1αが誘導され、これがET-1の産生増大の一部を担っていることが示された。

The purpose of this study was to clarify the pathological changes in chronic cardiac insufficiency (ET)-1. The heart is not complete, the body is incomplete, the body is incomplete. Heart failure, heart muscle production is the result of fatty acid beta acidification, sugar hydrolysis and other factors. The expression of these carbohydrate inducible factors (HIF)-1α can be controlled by a single factor. The relationship between HIF-1α and ET-1 was investigated in this study. 1.2. The regulation of the time when the animal is not fully developed. As a result, HIF-1α gene expression was correlated with ET-1 gene expression, and heart failure was increasing. 2. ET-1 and HIF-1α have been identified in 5'non-inverted domain. HIF-1α and ET-1 5'non-inverted domain As a result, HIF-1α and ET-1 in the 5'non-inverted domain have been recognized and ET-1 gene expression has increased. 3. The binding of HIF-1α and ET-1 in the regulatory domain was confirmed. As a result, HIF-1α protein and ET-1 in the 5'non-inverted domain of cardiac muscle cells were identified. 4. The gene expression of ET-1 increased due to incomplete metabolism of cardiac muscle cells, and the gene expression was regulated by cultured cardiac muscle cells. The expression of HIF-1α and ET-1 gene increased when the function of HIF-1α and ET-1 was impaired. In response, HIF-1α gene expression was inhibited by the addition of HIF-1 α and ET-1 gene expression. The result is that HIF-1α is induced and ET-1 production is increased.