受容体欠損マウスを用いた虚血-再灌流障害におけるプロスタグランジンE_2の役割解明

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本研究の目的は、虚血-再灌流障害におけるプロスタグランジン(PG)E_2の役割を受容体欠損マウスを用いて解明することであった。本研究によって、以下のことが明らかになった。虚血-再灌流障害のモデルを用い、in vivoとex vivoの実験を行った。in vivoの実験では、マウスの左冠動脈前下行枝を1時間結紮し、その後、24時間再灌流を行い、梗塞サイズを測定した。この結果、心筋梗塞サイズは、野生型と比較してPGE_2受容体の一つであるEP_4の欠損マウスにおいて著しい増加を認めた。つまり、心筋の虚血-再灌流障害に対して内因性PGE_2は、EP_4を介して心筋保護に働くことを初めて明らかにした。ex vivoの実験では、摘出灌流心への灌流液の供給を遮断し、その後再灌流を行い、心機能の変化を解析した。その結果、野生型マウスに比較し、EP_4欠損マウスでは、再灌流時のdeveloped tensionの回復が抑制され、CK遊出量は高値を示した。つまり、内因性PGE_2の心筋保護作用には、EP_4を介した心臓への直接作用も含まれていることが初めて明らかとなった。さらに、野生型マウスに対し、虚血前、あるいは虚血中に選択的EP_4アゴニストを投与し、その後再灌流を行い、24時間後に心臓の梗塞サイズを解析した。その結果、虚血前、虚血中のいずれの投与においても、EP_4アゴニストは梗塞サイズの有意な低下を引き起こした。この効果は、EP_4欠損マウスにおいて完全に消失した。よって、外因性に投与したEP_4アゴニストは、EP_4を介して虚血心筋保護に働くことを初めて明らかにした。また、EP_3欠損マウスについても解析を行った結果、内因性PGE_2がEP_3を介した心臓保護作用も有することが明らかとなった。