好中球蛋白分解酵素による血小板凝集と血栓形成の機序及びその治療薬の作用機序の解明

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1.蛋白分解酵素阻害剤(アプロチニン,ウリナスタチン^*),PGE_1^*,Sodium nitroprosside,ニトログリセリン^*,ヘパリン,PDE III阻害剤(アムリノン^*,ミルリノン^*)、高分子キニノーゲン^*は、すべてカセプシン-Gの血小板凝集を抑制し、薬剤相互に相加作用が認められた(^*は臨床濃度で抑制が認められた薬剤)。2.血小板と好中球の活性化測定システム(本研究設備)により、カセプシン-Gは血小板と好中球を活性化する際に、Ca^<2+>とATP放出を促進した。蛋白電気泳動法、Western Blotting法により,カセプシン-Gは血小板膜のGPIb-V-IXとIIbIIIa受容体に作用して凝集を起こすことが分かった。上記の凝集抑制剤のうち、蛋白分解酵素阻害剤と高分子キニノーゲンは血小板膜の受容体に結合させることにより、またPGE_1,NOドナー,PDE III阻害剤は血小板内のcAMPを増加させることにより凝集抑制効果を発揮することが分かった。しかし、ヘパリンはカセプシン-Gに結合することにより凝集能を阻害した。3.冠動脈血栓誘発モデル犬において、カセプシン-Gの血栓形成作用の力価はin vitroでの実験から得られた濃度に類似し、100μgを冠動脈に直接注入することで血栓形成が認められた。この血栓形成作用は好中球エラスターゼの存在下で高められた。上記の凝集抑制剤の冠動脈内又は静脈内投与により血栓形成は抑制され、in vivoにおいても有効な凝集抑制作用が認められた。