ロジウム触媒反応を鍵反応とする抗腫瘍活性化合物の合成研究

以铑催化反应为关键反应的抗肿瘤活性化合物的合成研究

• 批准号: 11771403
• 负责人: 矢倉 隆之
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11771403/
• 关键词: 立体選択性; ロジウム(II)触媒; C-H挿入反応; 抗腫瘍活性化合物; 海洋天然物; シクロペンテノン; トリアルキルアルミニウム; 共役付加反応; キレーション

化学選択的ロジウム(II)触媒C-H挿入反応つづく立体選択的共役付加反応を鍵反応として光学活性リンゴ酸から(2R,3R,4S)-4-(tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)オキシ)-2-メトキシカルボニル-3-メチルシクロペンタノン(1)を合成した。1を出発原料として、抗腫瘍活性海洋天然物discodermolideのC1-C8フラグメントの合成に成功した。1の2-位のメトキシカルボニル基を3工程でTBDMSオキシメチル基に変換後、メタクロロ過安息香酸(mCPBA)を用いるBaeyer-Villiger酸化により(3R,4R,5R)-3,6-ビス(TBDMSオキシ)-4-メチルヘキサン-5-オリド(2)とした。次いで2の3-位のTBDMS基を除去後、立体選択的に2-位にメチル基(2R)を導入して(2R,3R,4R,5R)-6-TBDMSオキシ-3-ヒドロキシ-2,4-ジメチルヘキサン-5-オリド(3)を得た。3の3-位のヒドロキシ基を再びTBDMS基で保護後、6-位のTBDMS基を選択的に除去した。得られた第一級OH基を酸化してアルデヒドに変換し、さらにPh_3P=CHCHOとのWittig反応により二炭素増炭した。得られたα,β-不飽和アルデヒド部を飽和アルデヒドに還元後、アルデヒドのα-ヒドロキシル化によりC1-C8フラグメントの合成を完了した。一方、(S)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸メチルを出発原料としてC9-C15およびC16-C21の各フラグメント合成に成功した。以上によりdiscodermolideの形式合成を達成した。

Chemical selection of the catalyst C-H into the reaction, stereoselective co-active reaction, bond reaction and optical activity of the acid (2R,3R,4S)-4-(tert-alkyl)-2-methyl-3-methyl-4-methyl-3-ethyl-4-methyl-4-(tert-alkyl)-3-methyl-3-methyl-3-ethyl-3-methyl-3-methyl-3-methyl-4-ethyl-4-(tert-alkyl)-4-(tert-alkyl)-4-methyl-4-(tert-alkyl)-4-methyl-ethyl-4-(tert-alkyl)-4-methyl-ethyl 1. The synthesis of C1-C8 molecular discodermolide, a marine natural substance with anti-tumor activity, was successfully developed. 1 - 2-position of the base, 3-engineering, TBDMS, mCPBA, Baeyer-Villiger acidification,(3R, 4R, 5R)-3, 6-bis (TBDMS)-4-bis (mCPBA)-5-bis (2) After removing the TBDMS group at the 3-position of 2, the 2-position of the stereoselective TBDMS group (2R) was introduced into the (2R,3R, 4R, 5R)-6-TBDMS group (3). 3-position TBDMS base protection, 6-position TBDMS base selection removal The first order OH radical was obtained by the reaction of Ph_3P with CHCHO and carbon. After the α,β-unsaturated part is saturated, the α-unsaturated part is reduced, and the synthesis of the α-unsaturated part is completed. The synthesis of C9-C15 and C16-C21 was successful. The above discodermolide form synthesis is achieved.

项目成果

矢倉隆之: "Rh(II)触媒分子内C-H挿入反応を用いるシクロペンタノン類の立体選択的合成"薬学雑誌. 120・12. 1309-1322 (2000)

Takayuki Yagura：“利用 Rh(II) 催化的分子内 C-H 插入反应立体选择性合成环戊酮”，Pharmaceutical Journal 120・12 (2000)。

Takayuki Yakura: "Stereoselective Conjugate Addition of Alkyl Groups to (S)-4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-cyclopentenone Derivatives"Tetrahedron. 56・39. 7715-7721 (2000)

Takayuki Yakura：“烷基与(S)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-环戊烯酮衍生物的立体选择性共轭加成”四面体56·39 (2000)。

Takayuki Yakura: "Chemo-and stereoselective dirhodium(II)-catalyzed C-H insertion reaction of 5,6-dioxygenated 2-diazo-3-oxohexanoates:Synthesis of an optically active highly functionalized cyclopentane."Tetrahedron. 55・24. 7461-7470 (1999)

Takayuki Yakura：“化学和立体选择性二铑（II）催化的 5,6-二氧化 2-重氮-3-氧代己酸酯的 C-H 插入反应：光学活性高功能化环戊烷的合成。”四面体 7461-7470。 (1999)

Takayuki Yakura: "Stereoselective conjugate addition of alkyl groups to (S)-4-(tert-butyldimethysilyloxy)-2-phenylsulfonyi-2-cyclopentenone by means of trialkylaluminum regents."Synlett. -・8. 1313-1315 (1999)

Takayuki Yakura：“通过三烷基铝试剂将烷基立体选择性共轭加成到（S）-4-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-2-苯基磺酰基-2-环戊烯酮。”Synlett -・8。