GABA_Aの受容体に対する新規Ins(1,4,5)P_3結合蛋白質の役割解

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PRIP-1[新規Ins(1,4,5)P_3結合蛋白質]は、我々が見出したPLC-δ1類似蛋白質であるが、PLC酵素活性を持たない。PRIP-1の生理機能を解明するためにyeast two-hybrid screenimgでPRIP-1に相互作用する分子を検索し、GABARAP(GABA_A receptor γ2 subunit associatcd protein)を同定した。PRIP-1はGABARAPとγ2サブユニット(GABA_A受容体)の結合に競合的に作用した。この競合が何をもたらすかを明らかにするためにPRIP-1のノックアウト(PRIP-1^<-/->)マウスを作製しGABA_A受容体情報伝達経路に及ぼす影響を調べた。PRIP-1^<-/->の海馬細胞を用いた電気生理学的研究(Zn^<2+>やジアゼパムの影響)、動物個体を用いた行動学的解析(ロタロッドテスト、オープンフィールドテスト、プラス迷路テスト)いずれにおいてもγサブユニットを介したGABA_A受容体機能の異常を示唆するものであった。この異常をもたらす原因は、PRIP-1がGABA_A受容体構築に関係しており、ノックアウトマウスでは受容体構築が上手くおこらなかったためであろうと考えている。最近、GABA_A受容体と相互作用する分子が各種報告されており、GABA_A受容体構築の分子メカニズムが徐々に解明されつつある。我々もPRIP-1が、GABA_A受容体構築過程において如何に関わっているかその分子メカニズムの解明を今後進めていく。